胆道癌（BTC）是一种罕见但恶性程度较高的癌症，其发病率在过去二十年中显著上升。尽管科学进步带来了新的治疗方法，但对于晚期胆道癌的患者，目前的治疗选择依然有限。传统的一线治疗方法是顺铂联合吉西他滨化疗（CisGem），但其疗效和耐受性并不理想。二线治疗如FOLFOX化疗虽有一定效果，但也仅能提供约一个月的生存获益。这些结果使得研究人员迫切需要开发新的、更有效的治疗策略。


近年来，免疫治疗在多种癌症中展现出显著疗效，但在晚期胆道癌中的应用仍未完全明确。单独使用免疫检查点抑制剂（ICI）的效果并不一致，提示我们需要探索药物联合治疗的新路径。


Lenvatinib是一种靶向多种受体酪氨酸激酶的药物，已被用于治疗多种实体瘤，如甲状腺癌、肾癌和肝癌。研究表明，将lenvatinib与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联合使用，可能为晚期胆道癌患者带来新的治疗机会。


可愈有道-仑伐替尼-胆道癌


Front Immunol（IF=5.7）曾发表了一篇题为《Lenvatinib Plus Programmed Cell Death Protein-1 Inhibitor Beyond First-Line Systemic Therapy in Refractory Advanced Biliary Tract Cancer: A Real-World Retrospective Study in China》的临床研究。该研究通过回顾性真实世界数据，评估了仑伐替尼联合PD-1抑制剂在治疗难治性晚期胆道癌患者中的疗效与安全性。本文将对这一研究的关键结果进行整理和分享，以供参考。



研究方法


本研究纳入接受顺铂联合吉西他滨（CisGem）治疗失败后的晚期胆道癌（BTC）患者，采用仑伐替尼（每日8/12 mg）联合PD-1抗体（每3周注射200/240 mg）的联合治疗方案。记录患者的临床病理信息及治疗结果，包括肿瘤类型、生物标志物、治疗周期、不良反应（AE）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。



主要研究结果


研究回顾了351例BTC患者，最终纳入74例：

  • 35例（47.3%）为肝内胆管癌；

  • 4例（5.4%）为肝外胆管癌；

  • 35例（47.3%）为胆囊癌。


患者接受PD-1抗体治疗的中位周期为6.43次（95% CI: 5.83–7.04），仑伐替尼的中位治疗持续时间为21.0周（95% CI: 18.04–23.93）。在中位随访15个月期间，28名患者（37.83%）根据RECIST1.1标准显示可检测的客观反应（OR）。


主要结果包括：

  • 客观缓解率（ORR）：20.27%（95% CI: 10.89%–29.65%）；

  • 疾病控制率（DCR）：71.62%（95% CI: 61.11%–82.14%）；

  • 中位无进展生存期（PFS）：4.0个月（95% CI: 3.5–5.0）；

  • 中位总生存期（OS）：9.50个月（95% CI: 9.0–11.0）。


可愈有道-仑伐替尼-胆道癌

（A） 目标病灶总和的最大变化;

（B） 根据肿瘤亚型每 RECIST1.1 的最佳总体反应。

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一名 肝内胆管癌患者接受 lenvatinib + sintilimab 作为二线全身治疗。近 1 年治疗前 （A） 和 （B） 后的 CT 图像显示靶病灶明显收缩，主要位于左半肝，并侵犯左门静脉分支。（C） 显示肿瘤的 HE 染色，（D） 显示 PD-L1 表达的免疫组化染色的显微照片。


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 耐受性和安全性


73名患者（98.64%）报告了治疗相关不良事件，其中39名患者（52.70%）出现了3级及以上的不良反应。最常见的 AE 是食欲下降 （81.08%） 、疲劳 （31.08%） 、天冬氨酸氨基转移酶升高 （27.03%） 、高血压 （21.62%） 和腹泻 （20.27%）。


1 例患者出现 4 级免疫相关性肺炎 （A），注射皮质类固醇后恢复 （B）。另一名患者出现严重红斑，影响了超过 80% 的皮肤区域 （C：背部; D：大腿和腿部）。


可愈有道-仑伐替尼-胆道癌



结论


对于顺铂/吉西他滨化疗失败的晚期胆道癌患者，仑伐替尼联合PD-1抗体治疗在改善生存方面显示出积极趋势，但需关注治疗相关不良反应，其大多数为可控范围。


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研究局限性


1.回顾性设计与样本量小：

  • 由于研究是回顾性设计，且样本量相对较小，可能导致样本偏倚，影响结果的普适性。


2.胆道癌（BTC）不同解剖部位的分布不均：

  • 来自BTC的三种解剖部位（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）的患者分布不均，且由于样本量有限，无法进行详细的亚型分析。特别是，肝外胆管癌（eCCA）患者比例较低。由于胆道梗阻导致肝功能持续失代偿，许多晚期eCCA患者无法接受全身治疗，这可能是本研究中仅纳入3例eCCA患者的原因。


3.PD-L1高表达或高TMB亚组生存获益有限：

  • 在PD-L1阳性或肿瘤突变负荷（TMB）较高的患者亚组中，仅观察到边缘性的生存获益。由于样本量较小，仍需进一步研究验证这一结果。


参考资料：

Front Immunol. 2022 Jul 27:13:946861. doi: 10.3389/fimmu.2022.946861. eCollection 2022.