黑色素瘤是一种源于黑色素细胞的恶性肿瘤，其发病率近年来持续攀升，已成为公共卫生的重要问题。据相关数据显示：从2012年至2020年，全球黑色素瘤患者的数量增长了40％以上，从23万增加到了32.5万。 2022年，据《中国循证医学杂志》研究指出，2019年中国黑色素瘤的年龄标准化死亡率在全球排名第35位，患病人数及发病人数自1990年分别增长12.65％和3.57％，呈逐年上升趋势。 黑色素瘤的发病因素涉及基因突变和环境因素，如长期紫外线暴露导致的基因突变，可引发恶性细胞的无限繁殖。 手术切除是黑色素瘤治疗的主要手段，而该疾病对化疗的反应较差。过去，大剂量的干扰素和白介素作为免疫治疗药物被用于晚期黑色素瘤的姑息性治疗或高危黑色素瘤术后的辅助治疗。 然而，近年来的研究进展使得分子靶向药和免疫治疗成为治疗黑色素瘤的主流方法。目前，黑色素瘤的治疗包括使用免疫检查点抑制剂（ICI）等免疫治疗手段，以及小分子BRAF/MEK抑制剂等靶向治疗药。这些治疗方法显著提高了患者的生存率，其5年总体生存率可达到93.5％。ICI疗法最初在辅助治疗中证明了其有效性，并被认为在可切除的III期患者的新辅助治疗中也具有同样的效果。
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PD-1疗法及联合治疗在黑色素瘤治疗中的临床效果
PD-1疗法在辅助治疗高危黑色素瘤方面被证实有效。一项II期试验将IIIB期至IVC期患者分为两组：一组接受帕博利珠单抗的新辅助和辅助治疗，另一组仅接受帕博利珠单抗的辅助治疗。在平均14.7个月的随访期间，接受新辅助和辅助治疗的154名患者中，有72％的患者两年内无事件生存，仅接受辅助治疗的患者这一比例为49％。在治疗过程中，3-4级治疗相关不良事件发生率在两组中分别为12％和14％。这表明：含PD-1单药的新辅助联合辅助治疗方案能有效降低术后复发和转移风险，并显示出良好的安全性。
此外，一项II期临床试验对可手术切除的黏膜黑色素瘤患者进行了为期8周的阿昔替尼联合PD-1的手术前新辅助治疗，随后进行了44周的PD-1维持治疗。平均随访34.2个月后，患者病理缓解率为33.3％，中位无事件生存期为11.1个月。在治疗过程中，只有37.5％的患者经历了3到4级的治疗相关不良反应，且没有治疗相关的死亡案例发生。
Relatlimab（瑞拉利单抗）是一种针对人类LAG-3蛋白的阻断性抗体。当它与纳武利尤单抗共同使用时，能够恢复T细胞的活性，并且与单独使用任一药物相比，能够增强抗肿瘤的免疫反应。在一项II/III期临床试验中，研究者评估了纳武利尤单抗+Relatlimab这一新的固定剂量组合与仅使用纳武利尤单抗治疗在未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中的效果差异。研究结果显示：在平均随访13.2个月后，Relatlimab在无进展生存期方面改善显著。表明：这种新型的免疫检查点抑制剂联合疗法不仅疗效显著，而且与纳武利尤单抗+PD1相比，安全性更佳，不仅降低了患者因副作用而停药的可能性，还有助于提升患者的生活质量。
对于携带BRAF V600突变且肿瘤不可切除的患者，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的BRAF/MEK双靶抑制方案是一线推荐治疗，但其仅对约50％的携带该突变的患者有效。治疗耐药性和疗效持久性是其主要限制。对于这类患者，双免疫疗法联合方案显示出了较好的临床效益。
一项III期临床试验提供了关于治疗顺序选择的最新临床研究结果。该试验随机将患者分为两组：一组接受一线免疫检查点抑制剂治疗（纳武利尤单抗+IPI，A组），另一组接受BRAF/MEK抑制剂治疗（D+T，B组）。疾病进展时，患者从一组转至另一组（转至D+T为C组，转至NIVO+IPI为D组）。结果显示：接受免疫检查点抑制剂治疗的患者2年总体生存率为71.8％，高于接受BRAF/MEK抑制剂治疗的患者2年生存率51.5％。这表明，双免疫治疗耐药后进行靶向治疗的顺序优于先进行靶向治疗后进行免疫治疗。
相关临床研究，对常规治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤患者进行了普特利单抗治疗。结果显示：119名病人里，有20.17％的病人达到了客观缓解，平均无进展生存期为2.89个月，平均总生存期为16.59个月。这表明，普特利单抗在二线或更晚治疗阶段对这些患者具有良好的疗效和耐受性。2023年CSCO指南，普特利单抗被推荐为黑色素瘤晚期治疗的II级推荐。
对于NRAS突变患者，预后通常较差。相关II期临床试验结果显示：对III期或IV期无法手术切除的黑色素瘤患者进行治疗时，使用拉美替尼，经过7.9个月的中位随访，34.7％的患者实现了客观缓解，中位无进展生存期为4.2个月，而一年总生存率达57.2％。另外，患者对这种治疗的耐受性较好。2023年CSCO指南，拉美替尼被列为转移性或无法手术切除的III期或IV期黑色素瘤的二线治疗的I级推荐，以及对无法手术切除或IV期黑色素瘤的I级推荐。
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Tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤显著提升患者生存期
Tebentafusp作为全球首个基于TCR机制的上市药物，2022年获得了FDA的批准，用于治疗无法切除或已转移的葡萄膜黑色素瘤，结束了该病种近40年的新药研发空白。
同年，《新英格兰医学》期刊发表了该药在转移性葡萄膜黑色素瘤治疗中的三年生存数据。研究发现：Tebentafusp组的中位总生存期达到21.6个月，相比之下，对照组为16.9个月，在三年生存率方面，两组分别实现了27％和18％。安全性上，Tebentafusp最常见的不良反应包括皮疹、发热、瘙痒和低血压，多数不良反应出现在治疗初期，且长期治疗未发现新的不良事件。两组因不良反应终止治疗比例较低，分别为2％和5％，且没有治疗相关死亡案例。
这项长期分析证实了Tebentafusp对未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤HLA-a*02:01阳性成年患者的持续生存益处。
除了Tebentafusp外，相关研究显示：Darovasertib与cMET抑制剂克唑替尼联合方案在II期临床试验中取得显著成效，客观缓解率达45％，疾病控制率为90％，这一疗法可能标志着葡萄膜黑色素瘤治疗模式的重要变革。
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综上所述，免疫治疗的出现无疑是黑色素瘤治疗领域的一大重要突破。随着研究的不断深入，有理由相信，未来会有更多患者通过免疫治疗战胜黑色素瘤，重获健康和希望。
参考文献：
[1]中国皮肤黑色素瘤疾病负担研究[J].中国循证医学杂志,2022.
[2]International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory: Cancer Today,2022.
https://gco.iarc.fr/today2022.
[3]Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040. JAMA Dermatol 2022.
[4]Melanoma of the Skin - Cancer stat facts
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html
[5]Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023.
[6]中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤诊疗指南.2023.
[7]Phase II clinical trial of neoadjuvant anti-PD-1 (toripalimab) combined with axitinib in resectable mucosal melanoma. Ann Oncol 2023.
[8]Targeting BRAF and MEK inhibitors in melanoma in the metastatic, neoadjuvant and adjuvant setting. Curr Opin Oncol 2020.
[9]Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol 2023.
[10]Efficacy and safety of tunlametinib in patients with advanced NRAS-mutant melanoma: A multicenter, open-label,single-arm,phase 2 study.Poster at 2023.
[11]Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021.
