双特异性抗体药物是指具有两个特异性抗原识别位点的抗体，在近年来肿瘤免疫治疗中大放异彩。它能在靶细胞和功能分子或细胞之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，引导免疫细胞击杀癌症组织。贝林妥欧单抗（Blinatumomab ，博纳吐单抗，倍利妥）则是这类药物当中的佼佼者，靶向于CD19和T细胞CD3，可以桥接T细胞和癌细胞，使得T细胞接近癌细胞而达到杀伤效果。这一药物早在2017年获得美国食品药品管理局（FDA）正式批准，用于复发难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗。
急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）是血液系统常见的恶性肿瘤性疾病，好发于儿童，是儿童期最常见的恶性肿瘤，成人ALL约占成人急性白血病的20%~30%。随着诊疗技术的发展，儿童ALL治疗后整体预后较好，完全缓解率（CR）可达到90%以上。然而成人ALL治疗效果相对较差，达到临床完全缓解后也常面临着复发的问题。
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近日，一项关注贝林妥欧单抗用于已完全缓解后可观测残留病灶（MRD）阴性的成年前B 细胞急性淋巴细胞白血病 （BCP-ALL）患者的Ⅲ期临床试验（NCT02003222）结果出炉，证实贝林妥欧单抗用于巩固期治疗可以显著减少复发，延长患者生存期。该研究结果发表在新英格兰医学杂志上。基于此研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝林妥欧单抗用于CD19+费城染色体阴性前B细胞急性淋巴细胞白血病（Ph阴性BCP ALL）的成人和1个月以上儿童患者的巩固期治疗。
关键信息
1、在224名已经经过诱导和强化化疗的BCP-ALL患者中，112人仅进行巩固化疗，112人在化疗基础上加用贝林妥欧单抗。
2、经过治疗3年后，85%加用贝林妥欧单抗的患者依然生存，而仅化疗的患者仅有68%生存。
3、经过治疗的3年间，80%加用贝林妥欧单抗的患者没有复发，而仅化疗的患者仅有64%的人没有复发。
研究详情
该研究共纳入了488名30至70岁之间的BCP-ALL 患者，有395名经过诱导和强化化疗达到临床缓解，其中224名患者的可观测残留病灶（MRD）阴性，随后接受四个周期的贝林妥欧单抗联合 4 个周期的巩固化疗，或单独接受 4 个周期的巩固化疗，观察其总生存期和无复发生存期。
随访43个月后，与仅化疗组相比，加用贝林妥欧单抗在总生存率方面具有优势（85% vs. 68%），80%加用贝林妥欧单抗的患者的3年没有复发，而单独化疗组无复发的比例仅为64%。神经精神异常是贝林妥欧单抗主要的不良反应。
图源：参考文献[2]
这一研究再次证实了贝林妥欧单抗用于BCP-ALL患者的有效性，同时在巩固期化疗阶段加用贝林妥欧单抗，可以显著减少复发的概率，提高患者的生存期，为BCP-ALL患者的初始治疗与长期控制提供了新的方案。
可测量残留病灶（Measurable Residual Disease, MRD），是指通过细胞流式技术或NGS测序等比影像学更灵敏的手段可检测到的肿瘤细胞/肿瘤细胞来源的分子异常。目前，基于ctDNA的MRD检测已经用于血液系统肿瘤和实体瘤，以检测其复发和转移风险，在评估患者预后和指导治疗中发挥重要作用。
综上所述，基于ctDNA的MRD检测可以有效预测恶性肿瘤的复发几率和预后情况，并且指导新的治疗方案，这种检测手段已经在国外许多机构广泛应用。而双特异性抗体药物贝林妥欧单抗均可以用于治疗前B细胞急性淋巴细胞白血病，无论MRD检测结果如何。同时运用于巩固治疗阶段可以显著减少复发概率，延长患者生存期，目前已经在美国批准使用。
参考资料
[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-blinatumomab-consolidation-cd19-positive-philadelphia-chromosome-negative-b-cell
[2]Litzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024;391(4):320-333. doi:10.1056/NEJMoa2312948
[3]Schuurhuis Gerrit J,Heuser Michael,Freeman Sylvie et al. Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party.[J] .Blood, 2018, 131: 1275-1291.
