一、关键摘要
1. 新疗法概述：Dana-Farber癌症研究所开发了一种称为CAR-Enhancer（CAR-E）的新技术，旨在通过增强CAR-T细胞的活性和持久性来预防癌症复发。
2. 工作机制：CAR-E疗法使用了一种弱化的白介素-2（IL-2）分子，与CAR-T细胞设计结合的抗原融合，精确靶向并激活CAR-T细胞，延长其寿命并赋予其记忆功能。
3.临床前成果：在实验室和动物模型中，CAR-E疗法成功清除了所有肿瘤细胞，并显示出可以在患者复发时通过再次给药重新激活CAR-T细胞的潜力。
图源：摄图网
二、详细信息
尽管CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些癌症的治疗格局，但许多患者，包括那些已经达到完全缓解的患者，最终还是会复发。在一项新的研究中，Dana-Farber癌症研究所的研究人员报告了一种有可能解决这一问题的技术。
这一方法在《自然生物技术》杂志上发表，旨在通过增强CAR-T细胞的活性和持久性，使其在体内保持更长时间的攻击状态，直到所有肿瘤细胞被消灭。该技术被研究人员称为CAR-Enhancer（CAR-E）治疗平台，还可以使CAR-T细胞对癌细胞形成记忆，以便癌症复发时重新激活。
图源：Nature
在患者来源的实验室癌细胞系和其他研究中，CAR-E治疗成功消除了所有肿瘤细胞，为在人体患者中开展临床试验铺平了道路。研究人员希望在不久的将来启动首次临床试验。该研究的主要完成者Dana-Farber癌症研究所的Mohammad Rashidian博士表示：“CAR-T细胞疗法在B细胞血液癌症如B细胞白血病和淋巴瘤以及多发性骨髓瘤中取得了突破性进展。在骨髓瘤中，几乎100%的患者初次对CAR-T细胞疗法有很好的反应，但几乎所有患者最终都会复发，其中一半患者在治疗后一到两年内复发。复发的同时，血液中的CAR-T细胞消失。”
“解决这一挑战的大多数研究都集中在重新设计CAR-T细胞本身，例如通过引入或消除基因以保持细胞的活性。尽管这些方法前景广阔，但在临床上尚未显示出显著效果。我们决定从完全不同的角度来解决这个问题。”
Mohammad Rashidian博士,图源：参考资料[1]
Rashidian和他的同事们开发了一种从外部作用的方法，通过向细胞递送一种分子来延长其寿命并促使其形成记忆。实现这一目标的载体是一个独特的融合“平台”。CAR-T细胞是患者自身癌症抗击T细胞的基因增强版本。通过从患者血液中提取数百万个T细胞并对其进行基因改造，使其在表面产生一种特殊结构，称为嵌合抗原受体（CAR）。CAR旨在与患者肿瘤细胞上的特定标志物或抗原结合。这些细胞，称为CAR-T细胞，在实验室中培养至数亿个。当这些细胞被输注回患者体内时，其特殊设计的受体与肿瘤细胞抗原结合并触发对癌症的免疫攻击。
“攻击几乎摧毁了所有肿瘤细胞，但少量肿瘤细胞仍然存在，”Rashidian解释说，“CAR-T细胞是效应细胞：它们活着就是为了杀死癌细胞。当它们找不到更多的癌细胞时，它们就会认为任务完成而消失。然而，剩余的肿瘤细胞可以为癌症的再次爆发奠定基础。”
为了延长CAR-T细胞的攻击时间并赋予其记忆功能，Dana-Farber的研究人员开发了一种全新的治疗剂，称为CAR-E平台。它由免疫信号分子白介素-2（IL-2）的一种弱化形式与CAR设计结合的抗原融合而成。
“IL-2对T细胞有强烈的激活和增殖作用，但对患者也可能非常有毒，”Rashidian指出。“因此，我们使用了一种非常弱的形式。单独使用它对正常T细胞没有影响，但当特定靶向到CAR-T细胞时，却具有刺激作用。”
这种精确靶向是通过将IL-2与特定抗原融合来实现的。在用于多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法中，CAR与骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）结合。这种新疗法中，BCMA抗原与IL-2结合。
“像弱IL-2一样，单独使用BCMA抗原对CAR-T细胞没有影响，但二者结合却产生了我们预期之外的协同作用，”研究的第一作者Taha Rakhshandehroo博士说。
研究人员发现，CAR-E疗法不仅使CAR-T细胞增殖，还使其多样化——产生具有不同特性的不同类型的CAR-T细胞。“它不仅产生了效应T细胞，患者已经有大部分这样的细胞，还产生了干细胞样记忆T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞——这是一种有效的免疫反应所需的完整T细胞库，”Rashidian评论道。
在多发性骨髓瘤细胞的实验室培养和动物模型中，CAR-E疗法完全清除了肿瘤细胞，研究人员发现，完全消除了任何癌症的迹象。
除此之外还有其他好处。研究人员发现，通过再次给药CAR-E，长期存在的CAR-T细胞可以被重新刺激。这表明，CAR-T治疗后复发的患者可以仅通过额外剂量的CAR-E治疗来有效治疗。CAR-E还可能让患者只需较少数量的CAR-T细胞就可以达到很好的治疗效果。
当前的实践是将CAR-T细胞扩增至数亿个，这是一个耗时、昂贵且资源密集的过程，需要患者等待数周才能接受细胞输注。大量免疫细胞的输注也是CAR-T细胞疗法最常见副作用的原因之一：细胞因子释放综合征，其剧烈的免疫反应会导致发热、恶心、心跳加速、神经问题或其他问题。使用CAR-E，可能可以跳过CAR-T细胞扩增过程：只需制备并输注CAR-T细胞，然后进行CAR-E治疗。
“在动物研究中，我们向小鼠输注了非常少量的CAR-T细胞，发现它们无法清除癌症，”Rashidian叙述道。“当我们给它们CAR-E治疗时，CAR-T细胞扩增并清除了癌症。”
临床试验的首要目标之一是确保CAR-E治疗的安全性并确定最佳剂量和给药时间表。最初，预计治疗将在患者输注CAR-T细胞后约一个月开始，治疗包括三到四周的每周一次CAR-E治疗。
“这种疗法最令人兴奋的部分是它可以轻松整合到接受CAR-T细胞治疗的患者护理中，”Rakhshandehroo说。“这是解决CAR-T细胞消耗问题的优雅解决方案。我们迫不及待地想开始临床试验。”
新疗法的产生为癌症患者的精准治疗又开辟了新的治疗方案，让我们继续期待下一步的临床试验！
【可愈有道】是国内权威的海外医疗咨询服务机构,拥有全球多家知名医院的合作转诊医疗资源。如果您想要快速办理美国/日本/英国等国家出国看病、国际专家远程咨询、日本体检等业务，欢迎拨打免费热线：400-678-6998 进行咨询。
参考资料：
[1]https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2024/researchers-devise-novel-solution-
to-preventing-relapse-after-car-t-cell-therapy
[2]Rakhshandehroo T, Mantri SR, Moravej H, et al. A CAR enhancer increases the activity and
persistence of CAR T cells. Nat Biotechnol. Published online July 30, 2024. doi:10.1038/
s41587-024-02339-4
