高级别胶质瘤治疗新方式！CAN-2409获孤儿药称号

高级别胶质瘤是一种起源于脑神经胶质细胞的恶性肿瘤，其细胞异常增殖，形成肿块并迅速生长。这种肿瘤具有高度侵袭性，常渗透到周围正常脑组织中，使手术切除变得复杂。患者常常在疾病早期经历头痛、恶心、呕吐等非特异性症状，随着病情恶化，可能出现视力障碍、肢体无力等局部神经功能损害表现。

治疗高级别胶质瘤是一项极具挑战性的任务。手术切除通常是首选的治疗方法，但由于瘤体位置复杂，常常难以完全清除，术后容易出现复发。放射治疗和化疗通常与手术联合应用，旨在杀灭残留的癌细胞和抑制瘤体再生。然而，即使采取了综合治疗方案，高级别胶质瘤的治愈率仍然很低，患者的生存期也受到严重影响。

而在治疗高级别胶质瘤的挑战中，CAN-2409为医学界带来了新的希望。

CAN-2409（aglatimagene besadenovec）是一种转基因的腺病毒，旨在编码单纯疱疹病毒胸苷酸激酶（HSV-tk）基因。在正常情况下，HSV-tk基因在人体细胞中并不表达，但在肿瘤细胞中，由于某些特定基因的突变或缺失，HSV-tk基因可以被激活并表达。CAN-2409通过病毒载体将HSV-tk基因导入肿瘤细胞中，利用HSV-tk基因的特性，将无毒的前体药物（例如伐昔洛韦）转化为具有细胞毒性的代谢产物，从而选择性地杀死肿瘤细胞。CAN-2409具有高度的靶向性和特异性，能够精准地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的损伤。

CAN-2409治疗高级别胶质瘤的机制主要包括以下几个方面：

靶向性导入：CAN-2409通过病毒载体将HSV-tk基因精准地导入肿瘤细胞中，实现了对肿瘤细胞的靶向性治疗。

旁观者效应：HSV-tk基因在肿瘤细胞中表达后，能够将无毒的更昔洛韦转化为具有细胞毒性的代谢产物。这些代谢产物不仅能够杀死表达HSV-tk基因的肿瘤细胞，还能通过旁观者效应杀死周围的肿瘤细胞，从而扩大治疗效果。

免疫激活：CAN-2409在杀死肿瘤细胞的同时，还能激活患者的免疫系统，产生抗肿瘤免疫反应。这种免疫反应能够进一步清除残留的肿瘤细胞，提高治疗效果。

近年来，CAN-2409在高级别胶质瘤治疗中的临床试验取得了令人瞩目的成果。在高级别胶质瘤小鼠模型中的前临床数据表明，CAN-2409与抗PD1药物具有潜在的协同作用。在美国，一项主要由Candel Therapeutics公司进行的1期临床试验(NCT03576612)正在评估CAN-2409/伐昔洛韦与nivolumab加标准护理放疗联合使用在新诊断的高级别胶质瘤患者中的安全性、初步疗效和免疫生物标志物。共有多所临床试验中心共同参与研究，分别为Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA、Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins、Dana Farber Cancer Institute、Henry Ford Hospital、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center、Wake Forest University Comprehensive Cancer Center、Abrams Cancer Center of the University of Pennsylvania、Hillman Cancer Center at University of Pittsburgh Cancer Institute。从2019年2月至2021年3月，该临床试验共招募了41名高级别胶质瘤患者。在神经外科手术期间将CAN-2409注入肿瘤床，随后给予伐昔洛韦和标准护理放疗。在第15天开始使用nivolumab，每两周给药一次，最多52周。从35名患者（可评估人群）中纵向收集肿瘤和外周血样本。免疫特征分析由CIMAC网络进行，包括血浆蛋白质组学、CyTOF多维流式细胞仪、全外显子测序（WES）、TCR分析和RNA测序。结果显示该联合方法能够激活身体的免疫反应，能增加患者的生存率。

在最近的一项针对胰腺癌的临床研究中，CAN-2409联合疗法与标准疗法相比，患者的中位总生存期延长了一倍，达到了28.8个月。这一结果令人振奋，也证明了CAN-2409在抗肿瘤领域的巨大潜力。