2025年1月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了Sotorasib（商品名：Lumakras，安进公司研发）与帕尼单抗（商品名：Vectibix，安进公司研发）联合治疗KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。这些患者需经FDA批准的检测确认携带KRAS G12C突变，并且在此之前已接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案。


与此同时，FDA还批准了QIAGEN公司开发的therascreen KRAS RGQ PCR Kit作为伴随诊断工具，以帮助识别哪些肿瘤携带KRAS G12C突变的结直肠癌患者适合Lumakras与Vectibix的联合治疗方案。这一突破性批准为KRAS G12C突变患者带来了新的治疗希望，也标志着肿瘤精准医疗的又一次重大进步。


KRAS G12C突变：难以攻克的治疗挑战


KRAS基因是癌症中最常见的突变基因之一，约占癌症突变的25%。其中，KRAS G12C突变是一种特定的点突变，常见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌等恶性肿瘤中。在转移性结直肠癌中，KRAS G12C突变的患者约占3%-4%，尽管比例不高，但这些患者往往对传统化疗和靶向治疗的反应较差，预后极为不良。


KRAS G12C蛋白因其结构独特性曾被认为是“不可成药”的靶点。然而，随着科学技术的进步，靶向KRAS G12C的小分子抑制剂Sotorasib成功问世，为携带该突变的患者带来了曙光。而此次联合帕尼单抗的治疗方案，更是首次实现了针对KRAS G12C突变结直肠癌的联合靶向疗法的FDA批准。


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CodeBreaK 300研究：揭示联合治疗的强大疗效


FDA的此次批准基于一项名为CodeBreaK 300（NCT05198934）的多中心、随机、开放标签对照试验的结果。这项研究专注于评估Sotorasib联合帕尼单抗在KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入160名既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的患者，并通过QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR试剂盒确认其携带KRAS G12C突变。


患者被随机分为以下三组：


  1. 实验组1：每日口服Sotorasib 960 mg，每两周静脉注射帕尼单抗6 mg/kg。

  2. 实验组2：每日口服Sotorasib 240 mg，每两周静脉注射帕尼单抗6 mg/kg。

  3. 对照组：接受标准治疗（SOC），即曲氟尿苷/替吡嘧啶或瑞戈非尼。

研究的主要终点是通过RECIST v1.1标准由盲法独立中心审查评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。


研究结果：疗效显著提升


1. 显著延长的无进展生存期（PFS）

在接受Sotorasib 960 mg联合帕尼单抗治疗的患者中，中位PFS达到5.6个月（95% CI：4.2-6.3），相比对照组的2个月（95% CI：1.9-3.9），风险比（HR）为0.48（95% CI：0.3-0.78），具有统计学显著性（双侧p值为0.005）。


2. 总缓解率（ORR）显著提高

Sotorasib 960 mg/帕尼单抗组的ORR为26%（95% CI：15-40），而对照组为0%（95% CI：0-7）。这表明联合治疗能够显著提高患者的肿瘤缓解率。


3. 缓解持续时间（DOR）

在联合治疗组中，中位DOR为4.4个月（范围：1.9+至6+），进一步表明联合治疗在肿瘤控制方面的优势。


4. 安全性分析

Sotorasib 960 mg联合帕尼单抗的最常见不良反应（≥20%）包括皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔炎、疲劳和肌肉骨骼疼痛。实验室异常中，最常见的3-4级事件包括镁降低、钾降低、矫正钙降低和钾升高。尽管存在一定副作用，但总体耐受性良好，可控性较强。


推荐治疗方案与伴随诊断工具


此次批准不仅覆盖了药物本身，还包括了QIAGEN开发的therascreen KRAS RGQ PCR Kit作为伴随诊断工具。这款试剂盒能够精准检测KRAS G12C突变，从而帮助医生选择合适的患者进行Sotorasib联合帕尼单抗的治疗。

根据FDA批准的推荐剂量：


  • Sotorasib：960 mg口服，每日一次。

  • 帕尼单抗：6 mg/kg静脉输注，每14天一次。

治疗应持续至疾病进展、出现不可接受的毒性，或药物停止使用。在首次帕尼单抗输注前需先给患者服用第一剂Sotorasib。


展望：KRAS G12C治疗的未来前景


FDA对Sotorasib联合帕尼单抗的批准不仅是KRAS G12C突变结直肠癌治疗领域的一次突破，也标志着精准医学进一步迈向成熟。未来，随着对KRAS靶点研究的深入，可能会有更多针对KRAS突变的联合治疗方案问世，惠及更多癌症患者。此外，伴随诊断技术的不断发展，也将为肿瘤个性化治疗提供更有力的支持。


对于携带KRAS G12C突变的结直肠癌患者而言，Sotorasib与帕尼单抗的联合治疗方案无疑是一个新的里程碑。通过这一创新疗法，患者不仅有望延长无进展生存期，还能获得更高的肿瘤缓解率和更好的生活质量。这一批准，不仅为全球医学界树立了新的标杆，也为患者带来了真正的希望和改变。


参考资料：

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-sotorasib-panitumumab-kras-g12c-mutated-colorectal-cancer