由于肝癌早期症状不明显，多数肝癌患者确诊时已是中晚期。2024年3月发布的《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》中指出，约64%的中国肝癌患者在初诊时已属于中晚期。 图源：摄图网 很多肝癌患者和家属认为中晚期肝癌意味着“无药可医”。但其实，随着医疗技术的不断发展，即使是中晚期肝癌也可以获得长期生存，甚至有可能实现临床治愈！
中晚期肝癌的治疗手段
1.手术治疗
此前人们一直认为，肝癌进展到中晚期，已经丧失了手术切除的机会。但随着转化治疗的应用，即使是中晚期肝癌也可以通过手术实现临床治愈。
转化治疗可以改善肝功能、缩小肿瘤体积、促使脉管癌栓缩小或消失、促进剩余肝脏体积代偿性增大，为肝癌患者创造手术切除或肝移植的机会，使无法手术的中晚期肝癌患者获得长期生存。
《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》中指出，肝癌转化治疗主要适用人群是CNLC（中国肝癌临床分期） Ib-IIIa期初始不适合手术切除、但具有潜在切除可能的肝癌患者。同时，系统性治疗药物联合局部治疗已成为肝癌转化治疗的常用策略[1]。
2023年发布的一项研究采用Avastin（贝伐单抗）联合PD-L1疗法Tecentriq（阿特珠单抗）的组合疗法治疗不可切除的Child Pugh A级肝细胞癌患者。研究结果显示，超过10%的肝癌患者经过转化治疗后获得了手术切除的资格。且转化治疗后手术切除或射频消融术（RFA）组的无复发生存（RFS）率显著高于经导管动脉化疗栓塞术（TACE）和“T＋A”停药[2]。
2020年发布的一项采用不同酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼、仑伐替尼)加抗PD-1抗体(帕博利珠单抗、信迪利单抗等)治疗不可手术的肝细胞癌患者的研究结果显示，经靶向联合免疫方案治疗后，18.3%患者转化为可手术切除[3]。
2020年发表的一项研究显示，对于侵犯大血管的肝细胞癌进行局部放疗，能够控制肿瘤负荷、缩小肿瘤体积，66.7%患者经局部放疗后血管浸润完全消退，成功接受肝移植术[4]。
2.放射治疗
放射治疗在肝癌的局部控制、巩固治疗和姑息减症等方面发挥着重要作用。放射治疗是局部治疗手段，可用于根治和消灭局部原发病灶或转移病灶，也可以单独治疗。
3.肝动脉灌注化疗（HAIC）
肝动脉灌注化疗（HAIC）是经股动脉插管将化疗药物长时间持续注入肿瘤供血动脉的一种区域性局部化疗。
由于肝脏是具有双重血供的特殊器官，正常肝脏主要由门静脉供血，肝动脉血供仅占约25-30%，而肝癌组织约90%的血供均来源于肝动脉。肝动脉灌注化疗可通过肝动脉对肿瘤持续灌注高浓度细胞毒性药物，发挥最大限度的杀伤作用，而不会对正常肝脏组织造成大的不良影响。
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4.经导管动脉化疗栓塞术（TACE）
经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是一种常用于肝癌等恶性肿瘤治疗的微创技术，适用于没有转移或转移部位少的局部肝癌治疗。
经导管动脉化疗栓塞术（TACE）通过将化疗药物和栓塞剂混合后，经过导管直接注入肿瘤供血的动脉，实现对肿瘤的定向治疗，既可阻断肿瘤血供，又可将药物集中于肿瘤部位，具有微创、效果明显、副作用小等优点。
5.免疫治疗
免疫治疗是指通过各种途径来增强自身的免疫力，特别是识别肿瘤、杀伤肿瘤的能力，进而达到抗肿瘤的效果。
目前，常用于治疗肝癌的免疫药物是免疫检查点抑制剂，包括卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）、帕博利珠单抗（Keytruda）、纳武利尤单抗(Opdivo，nivolumab)、伊匹单抗（Yervoy，ipilimumab）、阿特珠单抗（Tecentriq，atezolizumab）等。
同时，双免疫疗法已在肝癌治疗领域显现出突出效果，有望成为晚期肝癌的重要选择。
2020年，抗PD-1疗法Opdivo（nivolumab）与抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab）的免疫组合方案获得美国FDA批准，用于治疗先前接受过治疗的晚期肝癌患者。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的数据显示，采用O+Y双免疫疗法治疗后，患者的中位总生存期（OS）为23.7个月；客观缓解率（ORR）达到36%；中位缓解持续时间（DOR）达到30.4个月[5]。
2022年，抗CTLA-4抗体Imjudo（tremelimumab）获得美国FDA批准，与抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）联用，治疗不可切除的肝细胞癌患者。2024年公布的结果显示，Imjudo+Imfinzi双免疫疗法治疗3年生存率为30.7%；4年生存率为25.2%[6]。
6.靶向治疗
靶向治疗如同导弹，可以精准地攻击肿瘤，而尽量不伤害人体其他的身体正常细胞。因此，与化疗相比，靶向治疗的副作用更可控。近年来，靶向药物的应用显著提高了中晚期肝癌的治疗效果。
目前，已有多款靶向药物获批应用于中晚期肝癌的治疗，包括索拉非尼 (Nexavar)、乐伐替尼 (Lenvima)、瑞戈非尼 (Stivarga) 、卡博替尼 (Cabometyx)、贝伐单抗（Avastin）、雷莫芦单抗（Cyramza）等。
同时，靶向联合免疫治疗等联合疗法已经成为肝癌治疗的重要选择。
2020年，Avastin（贝伐单抗）联合PD-L1疗法Tecentriq（阿特珠单抗）的组合疗法被美国FDA批准应用于临床。目前，A+T的组合疗法已成为晚期肝癌的标准一线疗法。研究结果显示，A+T组合疗法可将患者死亡风险降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病无进展生存期延长1.58倍[7]。
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总而言之，肝癌作为一种对人们健康构成威胁的恶性肿瘤，其治疗方法一直备受关注。随着医疗技术的不断进步，即使是已经确诊为中晚期肝癌的患者也可以通过转化治疗联合手术、免疫治疗、靶向治疗等多种治疗方案来获得良好的预后效果，甚至实现临床治愈。
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参考文献：
[1]《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》
[2]Shimose S, Iwamoto H, Shirono T, et al. The impact of curative conversion therapy aimed at a cancer-free state in patients with hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab plus bevacizumab. Cancer Med. 2023;12(11):12325-12335. doi:10.1002/cam4.5931
[3]Initially unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination therapy of tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody followed by resection. | Journal of Clinical Oncology
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e16690
[4] Assalino M, Terraz S, Grat M, Lai Q, Vachharajani N, Gringeri E, Bongini MA, Kulik L, Tabrizian P, Agopian V, Mehta N, Brustia R, Vitali GC, Andres A, Berney T, Mazzaferro V, Compagnon P, Majno P, Cillo U, Chapman W, Zieniewicz K, Scatton O, Toso C. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma after successful treatment of macrovascular invasion - a multi-center retrospective cohort study. Transpl Int. 2020 May;33(5):567-575. doi: 10.1111/tri.13586. Epub 2020 Feb 20. PMID: 31994238.
[5]Program Guide – ASCO Meeting Program Guide
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234365
[6]Sangro B, Chan SL, Kelley RK, Lau G, Kudo M, Sukeepaisarnjaroen W, Yarchoan M, De Toni EN, Furuse J, Kang YK, Galle PR, Rimassa L, Heurgué A, Tam VC, Van Dao T, Thungappa SC, Breder V, Ostapenko Y, Reig M, Makowsky M, Paskow MJ, Gupta C, Kurland JF, Negro A, Abou-Alfa GK; HIMALAYA investigators. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024 Feb 19:S0923-7534(24)00049-8. doi: 10.1016/j.annonc.2024.02.005. Epub ahead of print. PMID: 38382875.
[7]Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma
Richard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, M.D., Peter R. Galle, M.D., Michel Ducreux, M.D., Tae-You Kim, M.D., Masatoshi Kudo, M.D., Valeriy Breder, M.D., Philippe Merle, M.D., Ahmed O. Kaseb, M.D., Daneng Li, M.D., Wendy Verret, Ph.D., et al., for the IMbrave150 Investigators*
