KRAS是实体瘤中常见的癌基因之一，尤其在胰腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和肺腺癌（LUAD）中频发。KRAS突变包括诸多不同的位点突变，其中常见的是G12C、G12D和G12R突变等。 由于该靶点表面平滑且缺乏理想的小分子结合位点，长期以来它一直被视为“不可成药”的靶点。 但2021年头款KRAS抑制剂Lumakras获得美国FDA批准，成为40年来率先获批针对KRAS基因突变的靶向药物，让“不可成药”靶点跌下“神坛”。 近年来，越来越多的KRAS靶向药物出现在癌症治疗领域中，为无数癌症患者带来了新的治疗希望。
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已经获批的KRAS靶向药物
「Lumakras」
2021年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准靶向抗癌药Lumakras（sotorasib，AMG 510）用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，是率先获批用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向疗法[1]。
目前，研究人员正在探索Lumakras在肠癌、胰腺癌等实体瘤治疗领域的优势，有望进一步扩大Lumakras的适应症。
「Adagrasib」
2022年12月，美国FDA宣布加速批准KRAS G12C抑制剂Krazati（Adagrasib）上市，用于治疗先前至少接受过一种全身性疗法、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，Krazati成为第二款用于肺癌的KRAS靶向药[2]。
2024年6月，美国FDA加速批准KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）与西妥昔单抗（cetuximab）联合使用，治疗曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成年患者。Krazati成为率先获批于结直肠癌领域的KRAS靶向药物[3]。
正在研发中的KRAS靶向药物
「HRS-4642」
此前针对KRAS靶向药物的研究只局限于KRAS G12C，均未涉及KRAS G12D靶点。但KRAS G12D是常见的KRAS突变亚型，在多种癌症类型中频发。
HRS-4642是一种KRAS G12D抑制剂。2024年7月，同济大学附属上海市肺科医院、复旦大学基础医学院的研究团队共同发布在《细胞》子刊《癌细胞（Cancer Cell）》上的一项进展，表明了KRAS G12D抑制剂HRS-4642单药及其与蛋白酶体抑制剂联合治疗的有效性，这是迄今为止头一个被报道临床有效的KRAS G12D特异性抑制剂。
「Divarasib」
Divarasib（GDC-6036）是一种相较于 Sotorasib 和 Adagrasib 而言，具有高效力（高达 5-20 倍）和高选择性（高达 50 倍）的 KRAS G12C 抑制剂。
目前披露的数据已经证实，Divarasib的效果显著，实现了治疗结直肠癌患者客观缓解率为62.5%，肺癌患者客观缓解率为53.4%的显著效果[5]。
除此之外，抗癌疫苗ELI-002、KRAS G12C抑制剂MK-1084、KRAS G12C抑制剂Glecirasib（格来雷塞）等药物也处于临床试验中，有望成为下一款获批的KRAS靶向药。
总而言之，KRAS靶向药的出现让“不可成药”靶向KRAS跌下“神坛”，两款针对肺癌的KRAS靶向药的获批，让许多KRAS基因突变肺癌患者获益。
但这并不是结束，研究人员正在努力探索KRAS靶向药的有效性和安全性，旨在为更多癌症患者提供新的治疗选择，让更多患者受益于KRAS靶向药。
需要注意的是，目前KRAS靶向药仅获批于肺癌和结直肠癌治疗领域，且并不是所有的患者都可以采用KRAS靶向药治疗。
因此，不要盲目信任新药和新技术，在确诊癌症后，选择权威的医生合理判断病情，确定个体化治疗方案才是关键。
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参考文献：
[1] FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html
[2]Mirati Therapeutics Announces U.S. FDA Accelerated Approval of KRAZATI™ (adagrasib) as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with a KRASG12C Mutation
https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-therapeutics-announces-us-fda-accelerated-approval-of-krazati-adagrasib-as-a-targeted-treatment-option-for-patients-with-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-with-a-krasg12c-mutation-301700902.html
[4] HRS-4642: The next piece of the puzzle to keep KRAS in check: Cancer Cell
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00230-7
[5]Sacher A, LoRusso P, Patel MR, Miller WH Jr, Garralda E, Forster MD, Santoro A, Falcon A, Kim TW, Paz-Ares L, Bowyer S, de Miguel M, Han SW, Krebs MG, Lee JS, Cheng ML, Arbour K, Massarelli E, Choi Y, Shi Z, Mandlekar S, Lin MT, Royer-Joo S, Chang J, Dharia NV, Schutzman JL, Desai J; GO42144 Investigator and Study Group. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721. doi: 10.1056/NEJMoa2303810. PMID: 37611121.
