NRG1基因融合的致癌性已在多种实体肿瘤中得到证实，包括胰腺癌、肺癌、乳腺癌等。然而，尽管它在多种癌症中存在，但NRG1基因融合的阳性率在各种肿瘤中却非常低，仅为0.2%，因此是一个的非常罕见的潜在靶点。




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当NRG1基因发生罕见的融合变异时，细胞会合成NRG1融合蛋白，这会导致NRG1融合蛋白在细胞表面过度积累，错误地激活不带激酶域的HER3。激活后的HER3会与HER2（带有激酶域）结合，形成异二聚体，然后启动下游信号传导通路。这种无序的信号传导会迅速促使细胞增殖和分化，最终导致肿瘤的形成。目前，针对一些已知的靶点，如EGFR、KRAS、BRFA、ALK、ROS1、MET等，美国FDA和中国NMPA已批准多种靶向治疗方法。而NRG1已被确认为一个新的靶点，需要特定的靶向治疗。

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对于NRG1融合的实体瘤，HER2/3双抗体zenocutuzumab已经在短时间内获得了两项重要的突破性治疗认定：



  • 2023年6月30日，FDA授予zenocutuzumab突破性治疗认定（BTD），用于治疗NRG1阳性的胰腺癌患者，这些患者在之前的全身治疗无法满意控制病情或治疗进展。


  • 2023年7月5日，Merus公司宣布，美国FDA已授予其HER2/3双抗体zenocutuzumab（Zeno）突破性治疗认定（BTD），用于治疗之前接受全身治疗的晚期不可手术或转移性NRG1融合（NRG1+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。


  • 此前，于2020年7月，美国食品和药物管理局已将zenocutuzumab认定为孤儿药，用于治疗胰腺癌患者。而在2021年1月，该药物获得了快速通道资格，用于治疗NRG1阳性的转移性实体瘤患者，这些患者在标准治疗下疾病继续恶化。

最近几年，多种不限于特定癌种的治疗方法已获批用于治疗具有特定分子生物学特征的癌症患者。例如，罗氏公司的Rozlytrek（恩曲替尼）用于治疗NTRK基因融合阳性的实体瘤患者，而诺华公司的Tafinlar（dabrafenib）+Mekinist（trametinib）组合已获FDA批准用于治疗携带BRAF V600E突变的实体瘤患者。这些治疗方法的共同特点是针对多种癌症类型共享的分子生物学特征，这代表了癌症治疗领域的新策略。

zenocutuzumab在NRG1阳性癌症中的令人印象深刻的临床数据以及突破性治疗认定，为进一步与FDA合作，加快生物制品许可申请的审查提供了机会。我们期待未来能够获得更多临床试验数据，以便早日批准并应用于临床实践，造福更多患者。


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参考资料：

https://www.globenewswire.com/news-release/2023/07/05/2699899/37568/en/Zenocutuzumab-Zeno-granted-second-Breakthrough-Therapy-Designation-by-the-U-S-Food-Drug-Administration.html.


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