同一患者两次基因检测结果竟然不同？

肿瘤异质性表现为同一种恶性肿瘤在不同患者之间或者同一患者不同部位的肿瘤细胞之间存在着分子差异。基于肿瘤发生和发展的复杂性，异质性可以分为时间异质性（原发性肿瘤与继发性肿瘤的突变不同）和空间异质性（相同肿瘤在不同组织区域的突变不同）。

• 基因突变从有到无 ——治疗短期内靶点消失提示预后良好

多项临床研究已经指出_[1-4]，在晚期非小细胞肺癌患者开始接受靶向治疗的3-6周内，EGFR激活突变的消失与较长的无进展生存期（PFS）以及更良好的预后相关。因此，患者在接受靶向治疗后，短时间内驱动基因突变的消失不仅反映了治疗的有效性，也是预示患者无进展生存期良好的重要指标。

• 基因突变从有到无 ——靶点消失是后续靶药耐药的标志

在一项回顾性研究中_[5]，对非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用一代EGFR-TKIs后出现耐药的原因进行了分析。通过分析在靶向治疗前后2个月的基因突变监测曲线，结果显示在靶向药物治疗的过程中，驱动基因的突变经历了动态变化。在接受靶向药物治疗的初期，靶向突变的丰度逐步降低，甚至消失，与此同时，可能会伴随着其他变异的出现。在耐药的患者中，检测到了包括EGFR继发突变、原发突变的消失以及其他基因突变等多种因素。患者的原发敏感突变和继发耐药突变有可能在后期治疗中同时被检测到。这表明在EGFR-TKIs治疗过程中，患者的基因突变状态呈现出动态的复杂性，为更好理解耐药机制提供了重要线索。

• 基因突变从无到有——患者有靶向治疗的希望

针对经基因检测排除靶向治疗可能性的晚期患者，治疗选择相对受限，此时化疗显示出其优势。然而，对于接受化疗后是否会出现驱动基因突变的问题以及是否仍存在进行靶向治疗的机会，北京协和医院进行的一项临床研究提供了一些见解。该研究纳入了33例晚期肺腺癌患者，经过2-6个周期的化疗后，对患者化疗前后的血液标本进行基因检测，结果显示EGFR基因突变状态的一致率为54.5%（18/33）。在不一致的15例患者中，有10例（30.3%）在化疗前为EGFR基因突变阴性，而在化疗后转为阳性；另外5例则由化疗前为阳性变为阴性。这一发现客观证实了化疗可能改变患者的EGFR基因突变状态_[6]。

因此，一线采用化疗的患者在治疗前后EGFR基因突变状态存在较大差异，强调了监测EGFR基因状态变化的重要性，以便及时调整患者的靶向治疗方案。尽管化疗后发生基因突变可能伴随着较差的疗效和预后，但靶向基因突变的出现也预示着这些经历过化疗痛苦的患者有可能迎来靶向治疗的机会，特别是涉及EGFR、ALK、ROS1等使肺癌患者振奋的基因变异。

• 组织不同取材部位携带不同变异会影响用药疗效

肿瘤空间异质性在几乎所有肿瘤患者中都普遍存在，导致同一患者在不同部位取材时可能出现不同的变异结果。这也解释了明明具有相同突变的不同患者对同一药物的疗效可能存在千差万别，这是困扰肿瘤患者治疗的一个难题。当患者在两次检测中发现不同组织的结果不一致，或在治疗过程中发现不同病灶表现出不同的疗效时，不必感到茫然，这很可能是由肿瘤组织的空间异质性导致的。

2021年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南指出原发肿瘤和转移灶均适于靶向驱动基因检测。可采用多个病灶同时检测多个驱动基因突变的技术以克服肿瘤空间异质性，掌握最全面的基因变异信息。

• ctDNA释放量和肿瘤空间异质性造成血液与组织检出差异

针对组织和血液中检测结果不一致的问题，首先需要了解循环肿瘤DNA（ctDNA）。ctDNA源自坏死的肿瘤细胞，携带有肿瘤细胞的变异信息。ctDNA检测有助于避免肿瘤组织间的异质性问题。然而，血液中的ctDNA片段通常较短，其含量因个体而异，甚至有些患者的肿瘤细胞释放的ctDNA非常有限，导致检出率有限。当前的指南多数建议对初治患者优先进行组织样本的检测。

NCCN指南指出，相较于肿瘤组织检测，ctDNA检测通常具有较高的特异性，但灵敏度较低，整体假阴性率可高达30%。《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》指明，无论是在一线治疗还是在肿瘤进展时，基于血浆检测结果和组织检测结果匹配靶向药物的客观缓解率是相似的，且这并不会影响药物决策。因此，在衡量血液和组织检测结果时，需要权衡其特异性和灵敏度，同时认识到它们在不同患者群体中的适用性和限制。目前，各大研究均表明组织检测和血液检测各有独自优势和劣势，而在肿瘤基因检测中理应做到优势互补、相辅相成，才能为临床的诊治带来更好的获益。

最后建议大家根据主治医师的指导尽量选择大型的、有医疗资质的检测机构或医疗机构进行肿瘤基因检测。

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