关于ctDNA与MRD你了解多少？

液体活检作为一种新兴的诊断和检测概念，正受到越来越多的临床关注。液体活检的核心是通过分析循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）或循环肿瘤代谢因子，如游离肿瘤DNA（cell-free tumor DNA，ctDNA）。

• ctDNA，即血液中的循环肿瘤DNA，源于凋亡、坏死的肿瘤细胞以及肿瘤细胞分泌的外泄物。ctDNA携带了肿瘤特有的突变、拷贝数变异、甲基化修饰等信息。

• 微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）的概念最初来源于血液肿瘤，指的是即便在患者达到完全缓解（CR）的情况下，体内仍存在残留的肿瘤细胞。MRD是引发肿瘤耐药和复发的重要因素，同时也是判断预后的关键指标。通过液体活检，特别是对ctDNA的分析，可以更敏感地检测微小残留病灶，为更早期的治疗调整和预后评估提供了有力的支持。这使得液体活检在肿瘤管理中具有巨大的潜力。  

• MRD在治疗患有血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤）的患者中被广泛使用；

• MRD，即微小残留病灶，指的是在癌症治疗后仍残留在体内的少量癌细胞，这些癌细胞可能对治疗不产生反应或者对治疗产生耐药性。残留的癌细胞数量可能很少，不会引起任何体征或症状，甚至可能无法通过传统方法检测，例如在显微镜下观察细胞或追踪异常血清蛋白标志物（肿瘤标志物）。值得注意的是，NCCN指南和欧洲专家共识中，MRD有时也指Measurable Residual Disease，即可测量残留病灶；

• MRD是一种生物标志物，阳性结果表示癌症治疗后仍然可以检测到残留的癌细胞，而阴性结果表示在癌症治疗后未检测到残留的癌细胞。阳性结果可能暗示着癌症治疗后残留的癌细胞仍然活跃，并有可能导致疾病复发。而MRD阴性与某些血癌患者的更长缓解期和生存率有关；

• 医生可以利用MRD来评估治疗的有效性，并预测患者复发的风险。它有助于医生动态监测和确认疾病的缓解情况，及早发现复发的迹象并开始早期治疗。此外，MRD的检测结果还能告诉医生初始治疗的效果，如果标准治疗方案效果不佳，医生可能会调整治疗方案以更有效地达到疾病缓解；

• 何时检测MRD？MRD的检测时间有不同的标准，应根据患者疾病的特定因素来决定。患者可以在联合治疗的最后一个周期后进行检测，也可以在骨髓移植后进行检测，治疗期间进行检测以确定缓解的深度，一年维持治疗后进行检测，或在治疗结束后定期检测或在其他特定时间进行检测；

• MRD的检测样本？医生通常使用血液样本（通过静脉采集）或骨髓样本（通过穿刺抽吸）。

对于实体瘤，Molecular Residual Disease（MRD），即分子残留病灶，是一种重要的评估方法。在患者接受根治性手术或治疗后完全缓解的情况下，传统的影像学和肿瘤标志物检测很难发现分子水平的肿瘤残留病灶。

• 实体肿瘤MRD检测的三个关键要素包括：1）必须具备高灵敏度；2）必须快速且易于使用；3）必须具有成本效益。循环肿瘤DNA（ctDNA）技术因其高灵敏度、无创、便捷等特点，可以检测分子层面的MRD，比传统方法更早发现肿瘤复发，因此备受临床医生关注。

• 基于ctDNA的实体瘤MRD可行性评估表明，在鼻咽癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等多种实体肿瘤中是可行的。在最终治疗（手术或放疗）后的第10天至16周，检测患者血液中的ctDNA，MRD阳性患者的无疾病生存期（DFS）显著降低，复发风险率显著升高。

• 基于ctDNA的实体瘤MRD可行性评估还显示，MRD检测优于传统的临床或影像学方法，可以更早地识别出有疾病复发风险的患者。在不同的癌种中，具体的提前时间为：肺癌为70天-5.2个月，鼻咽癌为6个月，胰腺癌为6.5个月，乳腺癌为7.9-11个月，结肠癌为167天-10个月。

在实体肿瘤中使用MRD仍处于起步阶段，但对患者的影响可能会非常深远。科研界、生物界甚至商界正在大力投资MRD领域，预计实体肿瘤MRD检测将迎来快速的发展。

最后建议大家根据主治医师的指导尽量选择大型的、有医疗资质的检测机构或医疗机构进行肿瘤基因检测。

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参考资料：

1.N. Engl. J. Med. 2022;386:2261–2272.

2.Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(12):757-770.