胰腺癌的生物学特性极具恶性，预后极差。因其高度的恶性和侵袭性的，早期诊断和手术治疗难以实现，切除手术的成功率较低。此外，据“GLOBOCAN”数据显示，全球新发病例和死亡病例超过40万例，患病率约为每10万人中有6.4人。在我国，胰腺癌患者的5年生存率仅约为7.2%，在恶性肿瘤死亡率中排名第6位。
近年来，随着对胰腺癌研究的深入，治疗策略逐渐转向综合治疗，即在传统的“手术+放化疗”基础上，加入了新兴治疗手段如“免疫治疗”和“靶向治疗”，旨在改善患者的预后。
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随着科学家对胰腺癌病理学的深入研究，他们已经研发出新一代药物，可以专门作用于胰腺癌细胞中的突变，并且能够针对相关的靶点。以下总结了针对胰腺癌治疗和临床试验中的靶向药物。
EGFR靶向药
EGFR是一种细胞表面蛋白，能够促进细胞的增殖和分裂。当癌细胞中的EGFR基因发生突变或其表达水平升高时，会加速癌细胞的生长速度。针对EGFR蛋白的靶向药物可以阻断其向细胞传递的信号，从而抑制肿瘤的生长。
厄洛替尼是一种靶向于癌细胞上的EGFR蛋白的药物，它能够抑制癌细胞的生长。该药物通常与化疗药物吉西他滨联合使用，用于治疗晚期胰腺癌，部分患者可以从这种治疗组合中获得更好的临床效果。
尼妥珠单抗是一种抗EGFR人源化单抗，中国国家药品监督管理局（NMPA）2023年6月该药物已被批准用于胰腺癌的治疗。相关研究表明，对于EGFR扩增且KRAS基因野生型的局部进展或远处转移的胰腺癌患者，尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗可以显著延长患者的总体生存时间。
PARP抑制剂
PARP酶是一种参与DNA修复的酶，在一些胰腺癌患者中，癌细胞中存在BRCA基因的突变。BRCA基因突变与PARP抑制剂之间存在着“合成致死”关系，通过同时阻断PARP相关的DNA修复途径，可以使得具有BRCA基因突变的肿瘤细胞无法修复受损的DNA，最终导致肿瘤细胞死亡。
奥拉帕利已被证明对缩小肿瘤尺寸或减缓部分晚期胰腺肿瘤的生长具有一定的效果。2019年，美国FDA批准了奥拉帕利用于治疗携带有害或疑似有害BRCA突变的转移性胰腺癌成人患者，这些患者在至少接受了4个月的含铂一线化疗方案（如奥沙利铂或顺铂）后，癌症没有进展。
NTRK抑制剂
部分胰腺癌患者的肿瘤可能存在NTRK基因突变，这可能会导致细胞异常生长并引发癌症。目前，拉罗替尼和恩曲替尼是针对这一靶点的主要靶向药物，适用于携带NTRK突变的晚期胰腺癌患者。
NRG1融合靶向：双特异性抗体疗法
2023年7月，Merus公司宣布，在研双特异性抗体疗法zenocutuzumab已获得美国FDA的突破性疗法认定，用于治疗先前接受过系统性治疗后仍出现进展的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者。
在NRG1融合阳性肿瘤患者中，表达神经调节蛋白（neuregulin）的NRG1基因由于与其它基因融合，导致神经调节蛋白的异常表达，从而促进癌症发生和增殖。Zenocutuzumab是一款可以同时与HER2和HER3受体相结合的双特异性抗体，它可以阻止HER2和HER3形成二聚体，从而阻断神经调节蛋白的信号传导，因此它可能对NRG1阳性癌症特别有效。
RAS靶向小分子
在2024年1月的美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤研讨会上，国鼎生技宣布其药品Hocena（antroquinonol）在一线治疗转移性胰腺癌的2期临床试验中取得了积极的结果。分析显示，当antroquinonol与标准治疗方案联合应用时，患者的中位总生存期（OS）达到了14.1个月，明显高于过去3期试验中标准疗法的8.5个月。
Antroquinonol是一种具有多种功能的新化学实体（NCE），通过抑制蛋白质异戊烯基转移酶活性，阻止RAS及其相关的GTP结合蛋白激活，从而促进癌细胞中的自噬作用和相关的细胞死亡。据统计，超过30%的人类癌症，包括95%的胰腺癌，都与RAS家族的突变相关。该药物可口服，为患者提供了便利的治疗选择。美国FDA已将其授予治疗胰腺癌、急性髓系白血病（AML）和肝细胞癌的孤儿药资格（ODD），而欧洲药品管理局（EMA）也授予了其治疗胰腺癌的ODD资格。
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免疫疗法利用药物激活人体自身的免疫系统，使其更有效地辨识和摧毁癌细胞。免疫检查点是一种存在于免疫细胞表面的蛋白质，类似于身体免疫反应的“开关”，参与调控免疫应答的启动。有时，癌细胞会利用免疫检查点蛋白来避开免疫系统的攻击，因此针对免疫检查点的药物在癌症治疗中具有巨大潜力。
目前，帕博利珠单抗主要用于胰腺癌治疗的免疫疗法。这种药物针对免疫检查点PD-1，通过阻断PD-1能够增强人体对胰腺癌细胞的免疫反应，从而促使肿瘤缩小。
个性化新抗原mRNA疫苗——BNT122（自体cevumeran，RO7198457）的出现，为胰腺导管腺癌（PDAC）患者提供了新的希望。该疫苗可编码20多种不同的特异性新抗原，被免疫细胞识别后，可训练免疫系统，对胰腺肿瘤细胞做出反应，以识别残留癌细胞，并预防其复发，有助于延长患者的生存时间。
国际知名医学期刊《Nature》，发表了“BNT122治疗胰腺导管腺癌（PDAC）Ⅰ期临床研究结果”。Ⅰ期临床数据表明，BNT122与atezolizumab和mFOLFIRINOX联合应用是安全、可行的，且疫苗扩增的T细胞具有持久性，有助于预防肿瘤复发。
GVAX是科学家成功研发的一款具有潜在巨大疗效的治疗性疫苗。该疫苗采用同种异体的人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌型全细胞胰腺癌疫苗，能够刺激体内“杀手”T细胞对肿瘤细胞进行特异性攻击。这项研究结果源自2023年发表在《自然通讯》上的两期研究（NCT02451982），显示GVAX胰腺癌疫苗联合纳武单抗（Opdivo）和urelumab治疗方案显著增加了瘤内T细胞的存在，有效延长了胰腺癌患者的生存期，并将复发风险降低了49%。
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胰腺癌的恶性程度高、早期易发生转移、治疗靶点少且分散，而且对放化疗不敏感，加之很多患者发现即为晚期，从而失去了宝贵的手术机会。而免疫疗法的出现，为胰腺癌患者带来了新的曙光，它是利用机体免疫系统的力量来靶向和消除癌细胞，为传统治疗效果不佳者带来了新的希望，有助于延长患者的生存期、降低肿瘤复发的几率，改善胰腺癌患者生活质量。
参考文献：
1.Nat Commun. 2023 Jun 20;14(1):3650. doi: 10.1038/s41467-023-39196-9.
2. ASCO GI 2024: Golden Biotech's Antroquinonol Shows Significantly Prolonged Survival in Untreated Metastatic Pancreatic Cancer Patients. Retrieved January 18, 2024.
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