8大肿瘤免疫治疗之一：免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor）是一类用于癌症治疗的免疫疗法药物。它们的主要作用机制是通过阻断一种叫做免疫检查点的蛋白质，从而恢复免疫系统杀死癌细胞的能力。这种方式可以有效地治疗肿瘤。

图源：摄图网

在我们的身体中，免疫系统就像一支军队，负责保护我们免受病毒、细菌和癌细胞的侵害。T细胞是免疫系统的重要成员，它们像侦察兵一样四处巡逻，寻找并攻击异常的细胞。然而，为了防止T细胞误伤健康细胞，身体设置了一些“检查点”蛋白，这些蛋白会告诉T细胞什么时候该停止攻击。这些检查点蛋白主要包括PD-1（程序性死亡蛋白1）和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）。

癌细胞非常狡猾，它们能够利用这些检查点蛋白来逃避免疫系统的攻击。例如，癌细胞可以表达PD-L1（一种与PD-1结合的蛋白），当PD-L1与T细胞上的PD-1结合时，T细胞就会失去活性，不再攻击癌细胞。免疫检查点抑制剂的作用就是通过阻断PD-1与PD-L1的结合，或阻断CTLA-4的作用，让T细胞重新活跃起来，识别并攻击癌细胞。

免疫检查点抑制剂的研发和应用在最近十年内取得了巨大的进展。早期的研究表明，通过阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1，可以显著增强T细胞的抗癌能力。这一发现为癌症治疗带来了新的希望。

CTLA-4是第一个被发现的免疫检查点蛋白。在T细胞活化初期，CTLA-4通过与B7蛋白结合，抑制T细胞的功能。Ipilimumab是第一个被批准的CTLA-4抑制剂，它通过阻断CTLA-4，增强T细胞的活性。2011年，Ipilimumab被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期黑色素瘤。

PD-1和PD-L1是另一对重要的检查点蛋白。PD-1在T细胞上表达，而PD-L1在许多癌细胞上表达。当它们结合时，T细胞的活性会被抑制。Nivolumab和Pembrolizumab是两种主要的PD-1抑制剂，Atezolizumab是PD-L1抑制剂。这些药物通过阻断PD-1与PD-L1的结合，使T细胞重新识别并攻击癌细胞。自2014年以来，这些药物已经被FDA批准用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌等。

为了提高治疗效果，研究人员还探索了将免疫检查点抑制剂与其他治疗方法（如化疗、靶向治疗）相结合的策略。组合疗法可以通过不同机制共同作用，提高抗癌效果。例如，Nivolumab和Ipilimumab的联合使用已被证明在治疗某些类型的癌症时效果更好。

除此之外，目前，还有多种针对LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等免疫检查点靶点的免疫检查点抑制剂正在临床研究中。

LAG-3是继CTLA-4和PD-1/PD-L1之后，第三个获批使用的免疫检查点抑制剂。2022年3月，第一个LAG-3靶向药物Opdualag获得了FDA的批准，并且与PD-1抗体Opdivo联合使用。在支持Opdualag获批的关键性Relativity-047临床试验中，Opdualag组的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为19%。相比之下，在关键性临床试验Checkmate-067中，Opdivo与Yervoy（CTLA-4抑制剂）的联合治疗组3-4级TRAE发生率高达59%。与CTLA-4抑制剂相比，LAG-3抑制剂作用温和，毒性更低，因此成为PD-1抑制剂的更好搭档。

免疫检查点抑制的当前和新靶点

（来源：https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2023.102614）

免疫检查点抑制剂的适用范围广泛，已经在多种癌症治疗中取得了显著效果。以下是几种主要癌症类型及其治疗情况：

黑色素瘤是一种高度恶性的皮肤癌。Ipilimumab是第一个被批准用于治疗晚期黑色素瘤的免疫检查点抑制剂。随后，PD-1抑制剂如Nivolumab和Pembrolizumab也被批准用于黑色素瘤的治疗。研究显示，这些药物可以显著延长患者的生存期。

非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型。PD-1和PD-L1抑制剂在这类癌症的治疗中显示出了良好的效果。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab已经被FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，尤其是那些传统治疗效果不佳的患者。

肾细胞癌是最常见的肾脏癌症。Nivolumab是第一个被批准用于治疗晚期肾细胞癌的PD-1抑制剂。研究表明，与传统治疗相比，Nivolumab可以显著延长患者的生存期，并且副作用较少。

膀胱癌也是免疫检查点抑制剂的一个重要适应症。Atezolizumab是第一个被批准用于治疗晚期膀胱癌的PD-L1抑制剂。随后，Nivolumab和Pembrolizumab也被批准用于膀胱癌的治疗。

中国在免疫检查点抑制剂的研发和应用方面取得了显著进展。近年来，中国多家生物制药公司纷纷进入这一领域，开发出多种本土药物。例如，信达生物的达伯舒（信迪利单抗）和恒瑞医药的艾立妥（卡瑞利珠单抗）已被批准用于多种癌症的治疗。此外，中国还积极参与国际临床试验，与全球科研机构合作，推动免疫检查点抑制剂技术的发展。

中国政府也在政策层面上大力支持创新药物的研发和审批。国家药品监督管理局（NMPA）加快了新药的审评速度，鼓励国内外药企在中国开展临床试验。随着中国医药市场的不断扩大，免疫检查点抑制剂在中国的应用前景广阔。

日本在免疫检查点抑制剂的研发和应用方面也取得了重要进展。小野药品工业公司是PD-1抑制剂Nivolumab（Opdivo）的联合研发者之一，该药物是全球首个被批准的PD-1抑制剂。日本的医疗体系快速采纳了这一新型治疗方法，并在多种癌症的治疗中广泛应用。

日本政府通过医疗保险制度，为患者提供免疫检查点抑制剂的覆盖，这使得更多患者能够负担得起这些昂贵的药物。日本的科研机构和制药公司也在持续进行相关研究，不断优化治疗方案，探索新的适应症和组合疗法。

美国是免疫检查点抑制剂技术的领头羊。多家制药公司，如默沙东（Merck）和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb），在这一领域处于领先地位。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了多种免疫检查点抑制剂，用于不同类型的癌症治疗。

美国的科研机构在免疫检查点抑制剂的基础研究和临床应用方面取得了许多重要突破。例如，哈佛大学、约翰霍普金斯大学和梅奥诊所等著名机构持续开展高水平的研究，推动这一领域的不断发展。此外，美国政府和非营利组织也投入了大量资源，支持癌症免疫治疗的研究和应用。

表：全球上市的免疫检查点抑制剂药物基本情况

(来源：Pharm Snap)

免疫检查点抑制剂的问世，在癌症治疗领域带来了巨大的变革。这些药物通过激活人体免疫系统，使免疫细胞能够识别并攻击癌细胞，已经在临床上取得了许多成功的治疗案例。

未来，随着技术的不断进步和研究的深入，免疫检查点抑制剂的发展前景非常光明。随着我们对肿瘤微环境和免疫逃逸机制的理解不断加深，新一代的免疫检查点抑制剂有望提供更个性化的治疗效果。

在精准医疗的推动下，未来的免疫检查点抑制剂可能会与基因测序和生物标志物检测等技术相结合，以提高治疗的针对性和效率。此外，组合疗法的探索也将成为重点。通过将免疫检查点抑制剂与其他免疫疗法、化疗和靶向疗法等结合，有望对那些对单一免疫检查点抑制剂不敏感的癌症类型实现突破。