肺癌，作为一种最常见的癌症类型，其发病率居高不下，成为了导致全球范围内癌症相关死亡的重要因素之一。根据组织病理学的分类，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的15%和非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。根据最新数据：全球范围内，SCLC的年诊断患者数量约为25万，而这一疾病每年也导致了接近20万人的不幸离世。 图源：摄图网 1、SCLC的流行病学、危险因素、遗传易感性和治疗 SCLC属于高级别神经内分泌肿瘤，恶性程度较高，患者2年相对生存率仅为6%-7%，中位生存期仅为7个月。根据美国国家癌症研究所（NCI）的SEER数据库统计显示：I期SCLC患者的5年相对生存率约为31%，II期约为19%，III期约为8%，IV期约为2%。 而SCLC的发生与吸烟有着密切联系。其中因吸烟导致的SCLC患者占97%-98%。美国SEER数据库的流行病学研究结果提示：在过去三十年间，SCLC年发病率显示出逐步下降趋势。中国由于控烟效果不理想，发病率呈增加趋势，SCLC占比相对较高。同时相关研究还揭示了15q25位点与吸烟及SCLC风险之间联系，进一步强调了吸烟与SCLC的关系。一项Meta分析还识别了5个与SCLC相关的基因变异（CHRNA5、NQO1、XPC、CYP1A1和GSTM1），它们各自提供了低到中度的累积证据。除了吸烟外，还有大约2%-3%的SCLC患者与环境相关，例如吸二手烟、职业暴露、滥用激素等。 除此之外，种系变异在SCLC治疗中也可能扮演重要角色。基因与环境间的交互作用可能是解释SCLC遗传缺失的关键。考虑到超过95%的SCLC病例与吸烟相关。但仅少数吸烟者会发展为SCLC，这可能与特定的遗传变异有关，如15q25位点及TP53基因突变等。尽管如此，SCLC发展中基因的作用仍需进一步探究。 基于肿瘤在体内的扩展程度和影响范围，SCLC的分期可细分为局限期和广泛期。这一分类主要依据第8版本的AJCC TNM分期系统与国退伍军人肺癌协会（VALG）的二分法分期体系相结合进行。在局限期中，TNM分期通常涵盖I-III期，这一阶段的特点是肿瘤主要局限于患者同侧胸腔内，且能够通过单一的照射区域进行有效治疗。广泛期则对应于TNM IV期，此时肿瘤已超出同侧胸腔的界限，可能涉及恶性胸水、心包积液的形成或已发生血源性转移。 其中，约2/3的SCLC患者在诊断时已处于广泛期，最常见的转移部位（对侧肺、脑、肝、肾上腺、骨），并与其易转移的特点相对应，同时SCLC还是循环肿瘤细胞（CTCs）浓度最高的几种实体肿瘤之一。因此，使SCLC的治疗难度大大增加。 针对SCLC的治疗策略因病情而异。局限期患者多选择手术或放化疗联合，I期可手术切除或放疗配合化疗，I-III期则以放化疗为主，辅以预防性颅脑照射；广泛期SCLC患者的治疗，多采用化疗或化疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合疗法。 而SCLC的二线治疗，通常考虑使用拓扑异构酶I抑制剂如Topotecan（拓扑替康）、Lubinectedin及PD1单克隆抗体，如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗作为治疗方案；SCLC的三线治疗多采用安罗替尼。 尽管ICIs为SCLC患者带来了治疗上的新曙光，但长期生存率的提升仍局限于少数患者。当前，急需精准的治疗方案，以识别并治疗那些最有可能从靶向治疗中获益的患者，并努力扩大免疫疗法在抗肿瘤治疗中的适用范围，使更多患者能够从中受益。 2、Tarlatamab：SCLC患者的“希望之光” 图源：摄图网 在2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）以加速审批流程通过了Tarlatamab（塔拉妥单抗）作为针对铂类化疗后病情持续恶化的广泛期SCLC成年患者的治疗新方案。这款药物具有划时代的意义，因为它不仅是全球首款也是目前唯一一款专门靶向DLL3的双特异性T细胞接合剂，专门用于治疗侵袭性肺癌。这一里程碑式的批准标志着SCLC治疗领域的新突破，为患者提供了新的治疗选择，并为其带来了前所未有的治愈希望。 Tarlatamab作为一种创新的免疫疗法，依托于双特异性T细胞接合剂（BiTE）技术，其独特之处在于能同时与癌细胞上的DLL3和T细胞表面的CD3受体结合。通过这种机制，Tarlatamab能够有效地将患者体内的T细胞导向至表达DLL3的癌细胞，而显著提升T细胞对癌细胞的识别和摧毁能力。值得关注的是，DLL3是一种具有特定功能的蛋白质，通常能起到抑制Notch信号传导的作用，而在正常细胞中，这种蛋白质主要位于细胞内部。然而，在SCLC中情况却发生了显著变化。研究表明：85%至94%的SCLC细胞表面，DLL3呈现异常表达状态，使得它成为了治疗SCLC最具潜力的靶点。Tarlatamab正是基于这一发现，通过针对DLL3的特异性作用，为患者提供了新的治疗选择和希望。 3、Tarlatamab临床数据亮眼，SCLC治疗迎来新突破 Tarlatamab的批准主要依据了II期DeLLphi-301临床试验所取得的显著成果和惊艳数据。新型创新药——Tarlatamab在SCLC的治疗中展现出了令人瞩目的临床疗效。该研究结果在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，并同步发表于全球顶级《新英格兰医学杂志（NEJM）》上。 在该研究中共纳入了220名年龄≥18岁的SCLC患者作为研究对象，这些患者均经历了铂类及其他疗法的治疗后出现复发或病情难以控制的情况。随后，这些患者被分为两组，分别接受了不同剂量的Tarlatamab治疗，具体为10mg/2周和100mg/2周两种剂量方案。 经过大约10个月的中位随访，临床数据显示：在可评估的患者中，100mg组的客观缓解率（ORR）达到了32%，而10mg组更是达到了40%，远超接受标准治疗后复发的SCLC患者15%的ORR，ORR近乎翻倍。在无进展生存期（PFS）方面，接受10mg治疗剂量的患者群体展现的中位PFS为4.9个月，而接受100mg治疗剂量的患者群体的中位PFS则为3.9个月。总生存率（OS）在治疗9个月时，两组分别达到了68%和66%。 免疫原性与耐受性方面，患者接受Tarlatamab治疗期间，3%的10mg剂量组和4%的100mg剂量组的患者体内检测到了针对该药物的结合抗体，但在这些患者中并未发现产生中和抗体的案例，这意味着这些结合抗体并未对药物的疗效、暴露量或安全性产生影响。这个结果对于SCLC治疗领域具有重要意义。首先，为那些经历多线治疗但仍未找到有效治疗方案的患者带来了新选择。其次，Tarlatamab作为一种独特的双特异性T细胞引导剂，其独特的作用机制使其在治疗某些类型的肿瘤（通过MHCI类分子下调逃避免疫监视的肿瘤）时具有显著的优势。最后，这项研究不仅为SCLC的免疫治疗提供了宝贵的实践数据，更为该领域的未来发展奠定了坚实的基础，有望推动该领域的更多创新和突破。 尽管Tarlatamab在疗效上表现卓越，然而其潜在的风险亦不容忽视。例如，该药物可能引发细胞因子释放综合征（1/2级）和神经系统毒性、食欲下降、发热等副作用。另外，淋巴细胞减少、钠/钾平衡紊乱、尿酸水平升高、中性粒细胞减少以及血红蛋白下降等常见副作用也应引起我们的高度关注。 目前，Tarlatamab在中国还未获批上市。但值得高兴的是，这款为SCLC患者，以及铂类化疗后肿瘤继续发展的晚期SCLC患者带来了新的希望。Tarlatamab已在国内启动Ⅲ期临床研究，并正在招募符合条件的患者入组，国内患者可以咨询专业人士，寻求临床试验用药。 在SCLC缺乏有效后续治疗方案的背景下，Tarlatamab新药的研发成功，为患者提供了新选择，并带来重生希望。该药不仅展现显著抗肿瘤活性和持久缓解，更证明了免疫治疗在SCLC中的潜力，预示免疫治疗将发挥更重要作用。随着医学进步，SCLC治疗将不断推新和改善，患者生存期也将得到大幅度提升。可愈有道，为患者在全球范围内寻求医疗解决方案，为患者提供有价值有温度的医疗支持服务，如有需要帮助可直接联系小愈400-678-6998。 参考文献： [1]Global burden and trends of lung cancer incidence and mortality. Chin Med J (Engl). 2023 Mar. [2]https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html [3]Small-cell lung cancer.Nat Rev Dis Primers.2021 Jan [4]中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021. [5]SCLC: Epidemiology, Risk Factors, Genetic Susceptibility, Molecular Pathology, Screening, and Early Detection. J Thorac Oncol. 2023 Jan. [6]Tarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307980 [7]https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2024/05/fda-approves-imdelltra-tarlatamabdlle-the-first-and-only-tcell-engager-therapy-for-the-treatment-of-extensivestage-small-cell-lung-cancer [8]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tarlatamab-dlle-extensive-stage-small-cell-lung-cancer [9]https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2023/tarlatamab-previously-treated-sclc
