结直肠癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤，发病率和死亡率位居第3位。据2022年世界卫生组织（WHO）癌症统计显示：2022年新增结直肠癌病例超过192万，相关死亡人数超过90万。 在美国，2022年结直肠癌发病率居世界第35位，新增发病人数超过16万；死亡率居世界第84位，相关死亡人数超过5万人。 根据中国国家癌症中心统计数据显示：中国结直肠癌发病率居世界第63位，新增发病人数超过51万，占世界结直肠癌发病总人数的26.8%；死亡率居世界第73位，相关死亡人数超过24万，占世界结直肠癌死亡总人数的26.5%。结果显示：我国结直肠癌无论是发病率还是死亡率，均高于世界平均水平。 其中，大约30%的结直肠癌患者在被诊断时就已经发生了远处转移。在以前，化疗是治疗晚期结直肠癌的主要方法。随着基因检测技术的进步和精准治疗药物的不断问世，转移性结直肠癌（mCRC）患者平均生存时间已从3.6-6个月延长到了24-28个月。 图源：摄图网 结直肠癌的发生与发展涉及多种途径，如基因组、转录组、表观遗传组和代谢组的改变，这些变化在结直肠癌的形成和进展中扮演了关键角色。根据不同分子亚型表现出不同的临床和病理特点，患者对化疗和精准治疗的反应及预后也各不相同。因此，了解结直肠癌分子发病机制对于提升患者存活率具有重要意义。 大鼠肉瘤癌基因（RAS）是一类在人类癌症中常见的基因，其编码的小G蛋白在细胞信号转导中发挥作用，当突变时可导致细胞过度生长和癌症形成。 RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS和NRAS在结直肠癌中的突变率分别约为40%和4%。目前，基于RAS基因突变，选择抗EGFR单抗药物是治疗的标准方法。然而，针对mCRC中RAS基因突变人群的临床试验不足，因此最佳治疗方案仍在研究中。 近年来，临床研究对比了KRAS基因突变与贝伐珠单抗疗效之间的关系。其中，以5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂，或伊立替康（FOLFIRI/FOLFOX）为基础的化疗+贝伐珠单抗治疗KRAS野生型和突变型患者的中位无进展生存期（mPFS）分别为11.5个月和11.4个月，中位总生存期（mOS）分别为30.7个月和28.4个月。另外，体能状态较好的RAS突变型患者，三药化疗（FOLFOXIRI）+贝伐珠单抗对比双药化疗（FLOFIRI）+贝伐珠单抗的客观缓解率（ORR）分别为66%和55%，mPFS分别为12个月和9.5个月，mOS分别为27.3个月和23.9个月。 目前，各大指南均推荐化疗+抗血管生成药作为RAS基因突变型mCRC的主要治疗方案，但尚缺乏足够的循证医学证据。但一线治疗中，疾病仍快速进展的情况下，会考虑使用抗血管生成药，比如阿柏西普或雷莫芦单抗。其中，呋喹替尼、瑞戈非尼、TAS-102均被各指南推荐，可作为氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康或抗血管内皮生长因子（VEGF）、抗EGFR靶向药等标准治疗失败后的mCRC三线标准治疗药物。 目前，由于尚没有针对RAS基因突变的分子靶向药。但索托拉西布（AMG-510）是一种针对KRAS G12C突变的口服小分子药，相关研究显示：其针对mCRC患者有一定临床疗效且不良反应可耐受；阿米诺喹（Antroquinol）通过抑制异戊二烯转移酶活性间接抑制RAS信号，对于RAS突变型结直肠癌患者具有潜在治疗效果。MEK抑制剂单药治疗mCRC效果不佳，联合治疗方案正在研究中，目前，相关研究显示：CDK4/6抑制剂联合MEK抑制剂的组合显示出治疗前景。该联合治疗能有效抑制肿瘤细胞增殖，阻断多种信号通路以提高治疗效率和降低耐药性，并增强抗肿瘤免疫反应，通过诱导T细胞记忆来促进抗肿瘤免疫，从而提升治疗效果。 免疫治疗对微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型mCRC具有潜在治疗效果，因为这类癌症具有高突变负荷，能够产生大量新抗原以激发免疫反应。一项Ⅱ期临床研究显示：纳武利尤单抗联合伊匹单抗在治疗dMMR/MSI-H型mCRC患者中，ORR为60%；既往接受至少一线标准治疗失败的患者接受纳武利尤单抗治疗，ORR为31.1%，超过12周的疾病控制率（DCR）为69%，9个月和12个月无进展生存（PFS）率分别为54%和50%，总生存（OS）率分别为78%和73%。而119例患者接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗，ORR达到55%，超过12周的DCR为80%，9个月和12个月PFS率分别为76%和71%，OS率分别为87%和85%。尽管KRAS突变亚组患者数量较少，但数据显示：dMMR/MSI-H型mCRC伴KRAS突变患者可能从双免疫治疗中获益更多。 然而，KRAS或NRAS突变患者使用PD-1单抗与单纯化疗相比获益无显著差异。相关研究中纳入了61例和63例既往至少接受过二线和一线系统治疗失败的患者，帕博利珠单抗治疗的ORR分别为33%和33%，DCR分别为51%和57%。在RAS突变亚组中，单药PD-1单抗治疗获益不显著。因此，伴RAS突变的dMMR/MSI-H型mCRC患者可能从双免疫治疗中获益，而PD-1单抗治疗伴RAS突变的MSS型mCRC患者疗效有限。 2024年发布的V1版NCCN结直肠癌指南中，首次提出对POLE和POLD1突变及RET融合基因进行分子检测指导。指南指出：携带POLE/POLD1突变的患者可能适合使用免疫检查点抑制剂治疗，而具有RET融合的患者则可能受益于塞普替尼这一靶向药物。 2024年5月，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布了一项研究结果。研究对比了ICI在POLE/POLD1突变与dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者中的疗效，发现接受ICI治疗的POLE/POLD1突变结直肠癌患者具有更高的肿瘤缓解率和更佳的生存预后。 图源：参考文献[7] 该研究显示：POLE/POLD1突变是一种有效的预测免疫治疗效果的标志物。在晚期结直肠癌患者中，与dMMR/MSI-H人群相比POLE/POLD1突变人群具有更高的TMB、肿瘤缓解率以及更好的生存预后。 POLE/POLD1突变患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，患者ORR为75%；接受PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗，患者ORR甚至可达到100%。在末次随访时间时，仍有96%的患者肿瘤持续缓解。 此外，相关研究显示：POLE/POLD1突变与dMMR/MSI-H状态是相互排斥，但目前越来越多研究证实两者可以同时存在。在临床选择免疫治疗时，究竟以哪个标志物为准？哪个标志物更具优先级？及不同标志物组合患者的疗效和预后如何？均有待进一步研究探索。 针对RET融合的结直肠癌患者，2024年V1版NCCN指南推荐使用塞普替尼（selpercatinib）进行治疗。2022年，FDA批准了selpercatinib扩展适应症，用于治疗携带RET融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，例如肺癌、胰腺癌、结直肠癌等。相关临床研究显示：ORR为44%，中位缓解持续时间（mDOR）为24.5个月，67%的患者缓解持续时间（DOR）超过6个月。不同癌症类型的缓解率有所差异，其中，结直肠癌缓解率为20%。
综上所述，随着精准靶向治疗和免疫治疗的不断发展，结直肠癌患者的生存率和生活质量有望得到显著提升。未来，我们期待更多的突破性研究，为结直肠癌患者带来更多的希望和可能。如需帮助可直接联系小愈400-678-6998。
参考文献：
[1]中国/美国及世界结直肠癌流行病学与疾病负担的对比和思考[J].中华结直肠疾病电子杂志,2024.
[2]Precision Therapyin RASM utant Colorectal Cancer[J].Gastroenterology,2020.
[3]Current therapy of advanced colorectal cancer according to RAS/RAF mutational status[J].Cancer and metastasis reviews,2020.
[4]Bevacizumab Plus mFOLFOX6 Versus mFOLFOX6 Alone as First-Line Treatment for RAS Mutant Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases: The BECOME Randomized Controlled Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2020.
[5]Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment - Refractory,Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer,2020.
[6]CDK4/6 inhibition promotes anti-tumor immunity through the induction of T cell memory.Cancer Discov,undefined(undefined),2021.
[7]Immune checkpoint inhibitors for POLE or POLD1proofreading-deficient metastatic colorectal cancer,2024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38777726/
[8]2024年NCCN直肠癌诊疗指南V1版
