双特异性抗体（Bispecific antibodies，BsAb），是通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位，简称双抗。


可愈有道_双特异性抗体癌症治疗新利器

图源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10501874/




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双特异性抗体的发展历史及市场现状

过去三十年来，由于其特异性和敏感性，治疗性抗体已成为癌症治疗的关键组成部分。第一个单克隆抗体Muromonab-CD3（OKT3）于1986年获批上市。从那时起，基于抗体的药物迅速发展，成为最重要的药物类型之一。在肿瘤治疗中，单克隆抗体药物展现出卓越的疗效，例如Rituximab（抗CD20）和Trastuzumab（抗HER2），它们已被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤和乳腺癌，并且取得了令人鼓舞的结果。


由于过去二十年来对这些分子的浓厚兴趣以及开发技术的进步，已经有数百种双特异性抗体（bsAbs）被描述、通过各种不同的技术进行工程设计并在临床前开发。其中，超过100种双特异性抗体已进入临床试验。基于这些在开发新型双特异性抗体格式、靶点组合和双特异性引导分子方面的巨大努力，双特异性抗体的领域在近期发生了显著变化，自2021年以来，双特异性抗体的批准变得越来越频繁。在过去三年（2021-2023年）中，仅在美国、欧洲、日本和中国，就有11种新型双特异性抗体获得了卫生当局的批准并用于患者治疗。


在这11种双特异性抗体中，有9种用于癌症治疗，例如：


  • EGFR/c-MET双特异性抗体Amivantamab（强生）用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）；

  • gp100-pMHC/CD3ε双特异性抗体Tebentafusp（Immunocore）用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤；

  • CD20/CD3ε T细胞引导抗体Mosunetuzumab（罗氏集团）用于治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤；

  • PD-1/CTLA-4双特异性抗体Cadonilimab（康方生物）用于治疗复发或转移性宫颈癌患者；

  • BCMA/CD3ε T细胞引导抗体Teclistamab（强生）用于治疗R/R多发性骨髓瘤；

  • CD20/CD3ε T细胞引导抗体Glofitamab（罗氏集团）用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）；

  • CD20/CD3ε T细胞引导抗体Epcoritamab（AbbVie/Genmab）用于治疗R/R DLBCL；

  • GPRC5D/CD3ε T细胞引导抗体Talquetamab（强生）用于治疗R/R多发性骨髓瘤；

  • BCMA/CD3ε T细胞引导抗体Elranatamab（辉瑞）用于治疗R/R多发性骨髓瘤。


另外两种双特异性抗体被批准用于非肿瘤适应症，即VEGF-A/Ang-2双特异性抗体Faricimab（罗氏集团）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿以及视网膜静脉阻塞后黄斑水肿；以及TNF/人血清白蛋白（HSA）双特异性抗体Ozoralizumab（大正制药）用于治疗管理不佳的类风湿性关节炎。


>目前，罗氏集团和中外制药公司在这一领域处于领先地位，拥有四种获批的双特异性抗体，其次是强生，拥有三种获批的双特异性抗体。值得注意的是，在目前已获批的13种双特异性抗体中，有两种（Emicizumab和Faricimab）已达到“重磅炸弹”级别，年销售额分别超过40亿美元和20亿美元，这也凸显了这种新型疗法的商业潜力。


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图源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10936642/




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双特异性抗体的技术优势

  • 引导免疫细胞攻击肿瘤：双抗的特殊构造可以同时连接肿瘤细胞和免疫细胞。一侧的抗原结合臂抓住肿瘤细胞，另一侧抓住免疫细胞，激活免疫细胞去攻击和消灭肿瘤。

  • 更强的免疫激活：双抗能够同时激活两种不同的免疫受体，或者一边激活，一边抑制某种受体，这使得免疫细胞比使用单抗时更加活跃，能够更有效地对抗癌症。

  • 防止癌细胞耐药：癌细胞有时会通过开启备用的生长信号通路来躲避治疗。双抗可以同时阻断这些备用通路中的多个关键信号，使得癌细胞更难产生耐药性，从而提高治疗效果。

  • 更精确的肿瘤靶向，减少副作用：双抗可以同时识别和结合两种不同的肿瘤标记物，这使得它们能够更精确地找到并攻击肿瘤细胞，同时减少对健康细胞的攻击，从而降低副作用。

通过这些技术优势，双特异性抗体有望在癌症治疗中发挥更大作用，带来更好的疗效和更少的副作用。




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指南的制定

双特异性抗体的研究具有独特性，且越来越多的研究机构参与其中，因此需要行业指导原则来规范研究和开发，指出潜在的挑战，以确保研究成功。


美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年4月19日首次发布了《双特异性抗体开发项目指南》的草案，并在2021年5月24日发布了最终版本。随后，在2022年4月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床开发技术指导原则（征求意见稿）》，并在2022年11月9日发布了最终版本。这标志着双特异性抗体从“野蛮生长阶段”进入了更加“科学发展的阶段”。


目前，欧盟尚未发布针对双特异性抗体药物的专门指南，因此这类药物的开发仍遵循治疗性蛋白药物的相关指导原则。


全球市场对双特异性抗体的需求正在快速增长，预计到2027年，与癌症相关的双特异性抗体销售额将达到37亿美元。尽管仍存在一些挑战，但双特异性抗体凭借其独特的优势成为了一种强大的治疗武器。这些优势包括提高疗效、降低毒性以及改善靶向性，从而有助于提升癌症治疗的效果。


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参考资料：

1、Nat Rev Drug Discov. 2024 Apr;23(4):301-319. doi: 10.1038/s41573-024-00896-6. Epub 2024 Mar 6.

2、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10501874/

3、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10936642/