2024阿尔茨海默病 | 高发病率下，全球精准诊断与创新治疗

今天（2024年9月21日）是第31个“世界阿尔茨海默病日”，今年的主题是“立即行动：点亮记忆之光”。阿尔茨海默病（AD）俗称“老年痴呆”，其特点是记忆力、思维能力和行为能力的逐步衰退，对患者的生活质量造成重大影响。据世界卫生组织（WHO）数据，全球目前约有5500万人受到痴呆的影响；预计到2050年，这一数字将上升至1.52亿。

据日本最新的统计数据显示：2024年，日本阿尔茨海默病的平均发病率达到了2.33%，在世界范围内排名第一。相比之下，其他发达国家的平均发病率仅为1.48%。日本高发病率可能与居民承受的高压力、较短的平均睡眠时间及端粒缩短等风险因素紧密相关。

在美国，约10.9%的65岁及以上人口患有阿尔茨海默病，患病率随年龄增长而上升，其中65至74岁人群为5.0%，75至84岁为13.1%，85岁及以上为33.2%，研究显示最高可达50%。30至64岁人群中，每10万人约有110人患有较早发病的痴呆症，总计约有20万美国人可能受到影响。

据《中国阿尔茨海默病报告2024》统计数据显示：中国阿尔茨海默病及其他痴呆的患病率和死亡率略高于全球平均水平。截止到2021年，中国阿尔茨海默病及其他痴呆患病率为1194.2/10万，死亡率为34.6/10万，女性患病率和死亡率分别是男性的1.8倍和2倍以上。

阿尔茨海默病是一种隐匿起病的神经变性疾病，主要表现为认知功能减退、日常生活能力受损和精神行为改变。病程主要分为三个阶段：早期症状包括近记忆力减退、视空间功能障碍、性格改变和注意力分散等；中期症状表现为记忆力严重下降、判断力和理解力明显下降，生活需他人帮助；晚期症状为极度痴呆状态，患者生活完全不能自理。病因尚不明确，与多种因素相关，目前无根治方法，但早期发现和治疗有助于延缓病情。

一、阿尔茨海默病精准预测与最新诊断标准

2024年，日本东京大学研究团队发表研究成果，通过测量血液中β-淀粉样蛋白和Tau蛋白质成分，能高精度预测阿尔茨海默病发病。这是首次针对日本人的大规模研究，有助于早期诊断和治疗。研究团队对474名MCI期或临床前期患者进行血液采样，结合PET结果评估新检测方法的准确性。结果显示：β-淀粉样蛋白和Tau的预测值分别为0.85和0.91，与PET结果高度一致。结合两种蛋白质的测定结果，预测精度更高。研究团队希望未来能通过血液生物标志物检测实现早期预防和治疗。

2024年，美国国家老龄化研究所与阿尔茨海默病协会发布了更新版的《阿尔茨海默病诊断与分期修订标准（2024年）》。

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阿尔茨海默病不等同于痴呆，而是一种特定的病理类型。新的诊断标准强调必须准确诊断病因，因为其他疾病也可能导致类似的临床症状。阿尔茨海默病的诊断应结合生物学检测，而非仅依赖于临床表现。

生物标记物可分为三类：核心生物标记物、非核心生物标记物和与非阿尔茨海默病共有的标记物。诊断阿尔茨海默病的核心生物标记物包括淀粉样蛋白PET和脑脊液检测。阿尔茨海默病的生物分期基于淀粉样蛋白和Tau PET，分为六个阶段，从无症状到严重痴呆。临床前期阿尔茨海默病的检测和治疗存在争议，但新标准委员会认为早诊早治有益，且应采取治疗措施。血浆生物标记物作为新兴技术，其应用需满足特定条件。

二、阿尔茨海默病治疗药物及研究进展

目前，临床上治疗阿尔茨海默病的药物主要包括：胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂以及脑-肠轴调节剂等。

胆碱酯酶抑制剂是一种药物，用于增加大脑中的胆碱水平，可改善记忆、学习和思考。这类药物对痴呆患者特别有益，因为他们的胆碱水平通常较低，导致认知功能下降。常见的胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。目前，在中国市场上已有卡巴拉汀透皮贴剂，而多奈哌齐透皮贴剂（Adlarity）已于2022年获得FDA批准。

NMDA受体拮抗剂能够降低大脑中谷氨酸的水平，谷氨酸是与学习和记忆相关的神经传递物质。在痴呆患者中，谷氨酸水平过高可能会损害和杀死神经细胞，而NMDA受体拮抗剂通过阻断谷氨酸的作用来保护这些细胞。目前，美金刚是唯一用于治疗痴呆的NMDA受体拮抗剂，适用于中重度痴呆患者，需要在医疗专业人员的指导下调整剂量。

GV-971是一种从海藻中提取的分子，用于治疗痴呆症。该药通过调节肠道菌群来改善痴呆患者的认知功能。它的出现为痴呆患者带来了新的希望。

美国FDA在近两年批准了两种新型单克隆抗体药物阿杜那单抗和仑卡奈单抗用于治疗痴呆。这两种药物通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白来延缓痴呆发展。其中，β-淀粉样蛋白被认为是痴呆的关键因素，过量聚集会损害神经元。阿杜那单抗于2021年获批，用于治疗早期阿尔茨海默病；仑卡奈单抗于2023年获批，用于轻度认知障碍患者。尽管这些药物不能根治痴呆，但为治疗带来新希望。

日本冲绳科学技术研究所研究人员在《Brain Research》发表的研究中提出了一种新的逆转早期认知障碍策略。他们使用了一种名为PHDP5的合成多肽，在小鼠身上成功逆转了阿尔茨海默病的症状，为在阿尔茨海默病造成不可逆损伤之前挽救大脑功能提供了新方向。

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神经元之间的信号传递依赖于突触，其中突触小泡释放化学神经递质以实现信号传递。突触小泡需要通过内吞作用回收再利用，而发动蛋白在这一过程中起关键作用。然而，阿尔茨海默病早期，tau蛋白与微管分离并形成新微管，消耗了发动蛋白，影响了突触传递，并研发了合成多肽PHDP5，它能抑制这种相互作用并挽救受损的内吞作用和突触传递。在阿尔茨海默病小鼠模型中，PHDP5通过改造以穿过血脑屏障并递送至海马区域，结果显示经过PHDP5治疗的阿尔茨海默病小鼠在学习和记忆方面有显著改善，为治疗阿尔茨海默病提供了新的候选药物。

此外，2024年剑桥大学研究团队在《科学》和《细胞》期刊上发表了两篇论文，介绍了一种新方法，该方法能选择性清除tau蛋白聚集体。在动物实验中，这些方法明显改善了老年小鼠的神经变性症状。

该研究的核心是Trim21蛋白，它能够识别并标记特定蛋白聚集体，让蛋白酶体降解。该团队研发了两种方法，一种是将Trim21的RING结构域与靶向tau蛋白的纳米抗体融合，另一种是将RING结构域与tau蛋白结合，作为诱饵促使聚集体降解。为了在脑细胞内制造这些蛋白质工具，研究团队使用了腺相关病毒（AAV）作为载体。实验显示：这些疗法能显著减少脑细胞中tau蛋白的聚集，并改善小鼠的运动功能。该策略为治疗阿尔茨海默病和其他由错误折叠蛋白引起的疾病提供了新希望，但其在人类中的应用仍需进一步研究。

阿尔茨海默病的预防包括经常用脑、调整饮食、放松心情和定期疾病筛查。经常用脑可以通过培养兴趣爱好和思考问题来保持大脑活跃，提高灵敏度。调整饮食特别重要，尤其是对于三高患者，需要控制饮食并加强营养。保持放松的心情，多社交和锻炼身体，有助于愉悦身心。此外，定期进行疾病筛查，采取预防措施和早期治疗，可以带来积极的效果。

综上所述，阿尔茨海默病的诊断和治疗领域取得了显著进展，诊断技术的改进促进了治疗的发展，而治疗的进步又进一步推动了诊断技术的革新，从而惠及更多患者。