2025年1月21日，在美国白宫，甲骨文创始人拉里·埃里森宣布了一项新的人工智能驱动癌症疫苗系统计划，该系统旨在48小时内为患者定制个性化的治疗方案。埃里森表示，通过血液测试和基因测序，人工智能能在48小时内为癌症患者设计mRNA疫苗。 在2023年，诺贝尔生理学或医学奖被授予了Katalin Karikó和Drew Weissman两位科学家，以肯定他们在调整核苷酸碱基方面的杰出贡献，这为开发高效的mRNA疫苗，特别是针对COVID-19疫苗，奠定了坚实的基础。 mRNA疫苗是由体外人工精心设计的合成mRNA分子构成，在进入人体后，它们利用我们自身的“细胞工厂”翻译出病原体的某些组成部分（即抗原），并激活特异性免疫，以对抗潜在的病原体。 图源：摄图网 具体来说，mRNA疫苗的作用机制包括以下几个关键步骤： 1、mRNA提取与合成：人工合成mRNA分子，这些分子包含编码特定抗原的DNA序列。 2、mRNA封装：将mRNA分子封装在特定的递送载体中，如脂质纳米颗粒，以保护mRNA免受体内的酶降解，并帮助mRNA更有效地进入细胞。 3、抗原表达：递送载体将mRNA带入人体细胞后，mRNA在细胞内被翻译成抗原蛋白。 4、免疫激活：抗原蛋白在细胞内表达后，被处理并展示在细胞表面，被免疫系统的细胞识别。这一过程激活了人体的T细胞和B细胞，从而产生了对特定抗原的免疫记忆。 5、免疫记忆：人体建立起对特定抗原的免疫记忆，可以在未来相同抗原再次入侵时，快速并有效地进行免疫反应，预防疾病。 mRNA疫苗的问世，标志着生物医药技术领域的重大突破。尤其是在COVID-19流行期间，由于其迅速的研发过程、强大的免疫激发力和显著的安全性，mRNA疫苗成为了全球对抗疫情的核心武器。目前，研究人员正在努力将mRNA技术拓展到更多疾病的治疗中，包括定制个性化医疗和癌症疗法。 mRNA-4157是一种先进的个性化肿瘤mRNA疫苗，采用脂质纳米颗粒技术进行封装。该疫苗具备编码多达34种肿瘤特异性新抗原的能力，这些抗原是根据肿瘤患者的个体化需求“定制”的。通过将这些抗原递送至体内，mRNA-4157能够激发免疫系统产生特异性免疫反应，旨在有效控制并治疗肿瘤。 2023年2月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了正在研究中的mRNA癌症疫苗mRNA-4157与帕博利珠单抗联合疗法突破性疗法的认定。旨在为接受完全切除术后的高危黑色素瘤患者提供辅助治疗。此次FDA的批准主要基于mRNA-4157参与的KEYNOTE-942和KEYNOTE-603两项研究。 2024年，KeyNote-942的研究成果在权威医学期刊《柳叶刀》上发表。该研究的主要目的是评估在辅助治疗阶段，对于完全手术切除的IIIB-IV期黑色素瘤患者，采用mRNA-4157与帕博利珠单抗联合治疗相较于单纯使用帕博利珠单抗治疗的疗效及安全性。 本研究共纳入了157例患者。107名患者接受了mRNA-4157与帕博利珠单抗的联合疗法；另外50名患者仅接受了帕博利珠单抗的单一疗法。 结果显示，与单药治疗相比，联合治疗显著延长了患者无复发生存期，并降低了44％的复发或死亡风险。进一步分析表明，接受联合治疗患者的无远处转移生存期，也显著优于单药治疗，肿瘤发生远处转移的风险降低了65％。 此外，大多数患者在治疗中经历了不良事件（AE），但83％的为轻度，主要包括疲劳、注射部位疼痛和寒战。这些AE在临床上相对可控。 在KEYNOTE-603的I期临床研究中，4名已接受了手术切除的非小细胞肺癌患者每三个周期接受一次mRNA-4157治疗，整个治疗过程持续了9个周期；另外，12名患有黑色素瘤的患者每三个周期接受一次mRNA-4157与帕博利珠单抗联合治疗，也进行了9个周期。在完成联合治疗后，患者可以继续单独使用帕博利珠单抗，最长可达18个周期。 在安全性方面，mRNA-4157单独应用或联合帕博利珠单抗治疗的患者当中，所有患者至少经历了一种1/2级不良事件。其中，主要包括发热（63.6％）、疲劳（54.5％）、注射部位疼痛（45.5％），这些事件大多在3-4天内消退，未导致治疗延迟或中断。另外，也并未发现4/5级治疗相关不良事件或剂量限制性毒性，表明mRNA-4157具有良好的安全性和耐受性。 在免疫方面研究结果表明，经过mRNA-4157治疗的个体，在治疗后能够产生针对肿瘤新抗原的特异性辅助T细胞和细胞毒性T细胞反应，而治疗前这些反应是不存在的。另外，接受联合治疗的患者也表现出类似的T细胞反应，这表明mRNA-4157能够激发T细胞对肿瘤新抗原的免疫应答。 此外，这些T细胞反应具有持久性，而且治疗后100天仍可检测到，表明mRNA-4157激发的免疫反应能持续较长时间。 图源：摄图网 胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤。由于缺乏有效的筛检和诊断手段、解剖位置深、活检困难、进展快且治疗反应差，其发病率和死亡率几乎相同。大约80％的患者确诊时已是晚期，中位生存期不到1年。手术和化疗虽可改善患者结果，但复发率高。手术加化疗的5年生存率约20％，仅手术为8％-10％。 癌症疫苗作为治疗胰腺癌的替代方法，具有多靶向、低毒性和持久免疫记忆等优势。目前，已有多种胰腺癌疫苗被开发，包括基于细胞、微生物、外泌体、蛋白质、肽或DNA的疫苗。其中，BNT122新抗原mRNA疫苗是预防和治疗疾病的最有效疫苗。 BNT122新抗原mRNA疫苗能够编码20多种不同的特异性肿瘤新抗原。一旦免疫细胞识别出这种物质，它就能指导免疫系统对胰腺癌细胞作出反应，有助于发现并清除剩余的癌细胞，防止癌症复发，并且增加患者的存活时间。 2023年，一项关于BNT122用于治疗胰腺癌的Ⅰ期临床研究结果在国际著名医学杂志《Nature》上发表。 该研究共纳入了34名胰腺癌患者。在这些患者中，28人接受了手术切除。术后19位患者接受了阿替利珠单抗治疗；16位患者接种了BNT122疫苗治疗；15位患者接受了mFOLFIRINOX（氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂+亚叶酸）化疗方案。结果显示，8位患者的平均无复发生存期达到了13.4个月。 尽管一名患者肿瘤标志物CA19-9升高，出现了微小肝转移灶（约7mm），但后续的影像检查显示该病变已经消失。这暗示BNT122疫苗可能具备清除微小转移病灶的潜力。 图源：摄图网 总的来说，拉里·埃里森所提出的“48小时内定制癌症疫苗计划”在理论上是有可能实现的，然而在实际执行过程中，从疫苗的生产到临床应用的各个步骤都需要进一步改进。随着人工智能、基因组学和生物技术的持续发展，我们有理由相信，在不远的将来，癌症患者将能够轻松获得个性化的癌症疫苗治疗，从而显著提高他们的治疗效果和预后。 可愈有道了汇集中国、日本、美国等全球权威医疗资源，并与国内专业机构合作的能力，能够定制个性化mRNA疫苗，以应对特定的健康挑战。 参考来源： [1]https://news.china.com/socialgd/10000169/20250124/47906986.html [2]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine /2023/press-release/ [3]mRNA vaccine era-mechanisms, drug platform and clinical prospection[J].Int JMol Sci, 2020. [4]mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation.Nat Rev Drug Discov. 2021. [5]Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022. [6]Lipid nanoparticles for mRNA delivery. Nat Rev Mater, 2021. [7]B cells are the dominant antigen-presenting cells that activate naive CD4+ Tcell upon immunization with a virus-derived nanoparticle antigen.Immunity 2018. [8]T Cell Responses to Individualized Neoantigen Therapy mRNA-4157 (V940) Aloneor in Combination With Pembrolizumab in the Phase 1 KEYNOTE - 603 Study.CancerDiscov.2024. [9]A phase I multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in patients with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in patients with unresectable solid tumors.J Clin Oncol2019. [10]Individualised neoantigen therapy mRNA-4157(V940) plus pembrolizumab versuspembrolizumab monotherapy in resected melanoma(KEYNOTE-942):a randomised, phase2b study. Lancet. 2024. [11]An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature, 2017. [12]A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer. Cell2020. [13]Personalized pancreatic cancer therapy: from the perspective of mRNA vaccine.Mil Med Res. 2022.
