靶向药物因其高特异性和较低的毒副作用，在多种恶性肿瘤的治疗中展现出显著的疗效，近十年来已经成为抗肿瘤新药研发的主流方向。 靶向药物通过针对肿瘤细胞特有的分子标志物进行精准打击，以达到控制肿瘤生长甚至缩小肿瘤的目的。然而，实际治疗过程中，患者会遇到一个棘手的问题，随着靶向药物服用时间的延长，耐药性的概率也会增加，从而导致肿瘤变大、复发。此时，患者和医生需要共同面对一个重要的决策：是更换药物还是继续当前治疗方案？ 症状评估：主要根据患者主观体验及感受，对靶向药物疗效进行评估。若患者先前缓解或消失的症状如咳嗽、胸闷、呼吸困难、食欲减退等重新出现或加剧，应及时就医并进行相关检查。 影像学检查结果分析：通过CT等影像学检查，若观察到原有病灶体积增大，出现脑部等远端器官及肝脏、淋巴结、肾上腺等常见转移部位的新病灶，这些迹象可能表明患者已经产生了耐药性。 肿瘤标志物水平监测：通过测定特定蛋白，或其他分子标志物浓度，若发现其水平持续升高或波动，可能预示靶向治疗效果不佳，此状况通常暗示患者可能已出现耐药。 基因检测：对肿瘤标志物和影像学检查结果进行综合分析后，若临床医师对治疗决策仍存疑虑，需进行基因检测。该检测涉及对肿瘤组织或血液中循环肿瘤DNA的基因序列分析，旨在识别导致耐药的新突变。该方法能够更精确地揭示耐药的成因及机制，进而为后续治疗方案提供指导。然而，鉴于其费用昂贵，若肿瘤未见进展，不推荐在复查时重复进行基因检测。 研究发现，癌症耐药性产生的机制主要包括：药物排出增多、药物吸收减少、药物失活、药物靶点突变、信号通路改变、细胞凋亡异常以及细胞表型转换。这些机制通过复杂的体内过程实现耐药，包括利用各种转运蛋白进行药物转运、与谷胱甘肽结合、氨基酸发生突变或畸变以及构象变化等。 根据靶向治疗的耐药发生机制可将耐药分为原发性耐药与获得性耐药。 原发性耐药是指在癌症初始治疗阶段即表现出逃逸现象。临床实践中，此现象表现为治疗开始后肿瘤未见缩小的无反应状态，其原因可能源于先前存在的基因变异或未处理的肿瘤内部耐药细胞状态引起的固有耐药性，或是细胞对治疗的迅速适应，即适应性抵抗。 扫码立即开启与美国日本专家对话窗口 海外专家第二诊疗意见定制个人治疗方案 可预约医院医生 ▼ 获得性耐药是指肿瘤在长期治疗后对初始治疗产生耐药性。目前有两种理论解释这一现象：一是肿瘤细胞原本就存在耐药性，另一种是通过治疗过程中获得耐药。肿瘤的克隆异质性意味着治疗前某些亚克隆可能已具备耐药性。在靶向治疗初期，这些耐药细胞会增殖，最终因药物抗性导致肿瘤复发。细胞也可能通过表观遗传适应存活，形成耐药性并缓慢循环。这些肿瘤亚群能选择性逃避药物压力，进入“持续”耐药状态，并可能进化出真正耐药的克隆。 图源：摄图网 靶向药物耐药性可能受到多种因素的影响，包括癌症种类、患者的个体差异、肿瘤的分子特征以及耐药机制等。因此，靶向药物的使用不建议随意更换。当药物效果未达预期时，并非必须立即停药或更换药物。应根据具体情况综合考量。 例如在一些患者中，肿瘤虽有进展但进展速度较慢，此时更倾向于定期进行检查并根据情况适当增加靶向药物剂量或结合其他治疗手段。对于那些局部肿瘤控制良好但出现局限性转移的患者，可以继续使用原有的靶向药物，并结合其他针对性的治疗方法对转移部位进行处理。靶向药物并非在所有情况下都必须更换。 对于已确认产生耐药性的患者，停药与更换药物后，可采取以下治疗措施。 单一靶向药物失效并不等同于所有靶向药物均失去效用。众多癌症种类中，基因突变类型繁多，可供选择的靶向药物亦相当丰富。以肺癌为例，国内已批准上市的靶向药物多达24种，能够针对的基因突变种类亦极为广泛。从一线治疗至三线治疗，医生均可依据标准治疗指南，为患者找到合适的靶向药物。耐药性出现后，患者可重新进行基因检测，以发现新的靶点并进行针对性治疗。 若肿瘤细胞表现出多种突变或其他耐药机制，可考虑将靶向药物与其他药物如化疗、免疫治疗、其他靶向治疗等联合使用，以期实现药物间的协同作用或增强敏感性。 若肿瘤细胞对靶向药物完全不响应或患者出现严重不良反应，可考虑采用手术、放疗、介入治疗、消融治疗等其他治疗手段，以实现肿瘤的局部控制或缓解症状。在处理完现有的问题后，一些病人也可能重新考虑靶向治疗或其他治疗选项。 图源：摄图网 为了避免靶向药物耐药性发展，必须根据个人情况细致评估，包括肿瘤种类、分子特性、治疗计划以及是否采用联合治疗等要素。 例如第三代靶向药物奥希替尼治疗非小细胞肺癌，患者产生耐药可采用以下治疗措施： 对于缓慢进展的患者，可继续使用奥希替尼，并结合局部治疗手段。根据NCCN指南，对于无症状进展、伴有症状的脑转移及有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶数量＜3-5个）的患者，建议考虑采用根治性局部治疗方法（如立体定向放疗或手术）并持续使用奥希替尼。 重新进行基因检测，以更换适宜的靶向药物。在耐药出现时，可尝试更换其他靶向药物。若基因检测结果为C797S单发突变，现有研究证据支持使用一代EGFR靶向药物；若检测到C797S和T790M反式突变，患者可能从第一代和第三代EGFR靶向药物中受益；若为继发性EGFR点突变，如EGFR L718V、G724S等位点突变，可使用一代或二代EGFR靶向药物；若基因检测发现新的靶点药物，可通过参与临床试验尝试“四代”TKI等。 采用靶向药物联合治疗策略：联合应用多种靶向药物，可能产生协同效应，提升治疗效果。若基因检测发现继发性MET扩增，可考虑使用EGFR抑制剂奥希替尼联合MET抑制剂。 在靶向治疗药物失效的情况下，传统的化疗和放疗依旧是癌症治疗的重要手段。尽管这些方法可能带来更多的副作用，但根据患者的身体状况，主治医生需评估其适用性，以提供可能的治疗帮助。 在特定情况下，免疫治疗可能成为有效的治疗选择。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞，其作用机制与靶向治疗药物不同。众多研究表明，在靶向药物失效后，PD-1或PD-L1抑制剂可能产生治疗效果。 综上所述，靶向治疗期间肿瘤变大并不意味着治疗失败，患者不应急于更换药物。正确的做法是与医生密切沟通，进行全面评估，并根据个体情况制定或调整治疗方案，寻找最适合自己的治疗路径。 参考文献： [1]小分子靶向抗肿瘤药物耐药机制与应对策略[J].药学进展, 2023 [2]Emerging Insights into Targeted Therapy-Tolerant Persister Cells in Cancer[J].Cancers (Basel).2021. [3]McGranahan N, Swanton C. ClonalHeterogeneity and Tumor Evolution: Past,Present,and the Future.Cell.2017. [4]The quest toovercome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer. NatMed.2013. [5]Synergistic effects of metformin in combination with EGFR-TKI in the treatmentof patients with advanced non-small cell lung cancer and type 2 diabetes.Cancer Lett.2015.
