第一三共制药的EZH1/2双重抑制剂EZHARMIA在日本获得了第二个适应症批准，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。
图源：第一三共官网
PTCL是一种罕见但侵袭程度较高的血液系统肿瘤，占全部非霍奇金淋巴瘤的10-15%，在亚洲地区相对高发。大多数 PTCL 患者在接受以多药化疗为基础的初始治疗后，疾病会出现进展，复发后的中位总生存期约为 5.8 个月。日本厚生劳动省（MHLW）批准 EZHARMIA 的依据是VALENTINE-PTCL01 2期试验结果。该结果已在 2023 年美国血液学会年会上公布。在VALENTINE-PTCL01试验中，119 例复发或难治性 PTCL 患者中，客观缓解率（ORR）达到43.7%，以及17例完全缓解（CRs）和35例部分缓解（PRs）。在多种PTCL亚型中均有反应，包括血管免疫母细胞t细胞淋巴瘤（AITL）、未另行指定的PTCL（PTCL-nos）和其他PTCL亚型。
日本第一三共研发部门主任东参里博士说：“日本的外周适应症是治疗周围T细胞淋巴瘤的重要进展，因为需要新的有效的治疗方案来改善患者的预后。”“这是第一三共正在进行的创新研究的例证，旨在创造有可能改变癌症患者护理标准的新药。”EZHARMIA在VALENTINE-PTCL01中表现出的安全性与之前的临床试验一致。133例患者中有106例（79.7%）发生了与治疗相关的不良事件，最常见的事件包括血小板计数下降（44.4%）、贫血（27.1%）、味觉障碍（24.8%）和中性粒细胞计数下降（21.1%）。
关于VALENTINE-PTCL01试验
VALENTINE-PTCL01试验是全球、开放标签、单臂、双队列2期研究评估EZHARMIA用于复发或难治性PTCL和成人t细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）患者的有效性和安全性，且患者已接受至少一个系统治疗并且不符合造血干细胞移植的条件。一组纳入了PTCL患者，第二组纳入了ATLL患者。
图源：第一三共官网
VALENTINE-PTCL01的主要终点是客观缓解率ORR。次要终点包括缓解持续时间、CR、PR、CR持续时间和无进展生存期——均通过BICR和研究者评估进行评估——以及由研究者评估的ORR、总生存期、安全性和药代动力学。探索性终点包括基于pet-ct的BICR和生物标志物突变状态。VALENTINE-PTCL01在亚洲、欧洲、北美和大洋洲的多个地点招募了133名患者。
关于外周T细胞淋巴瘤
PTCL是一组罕见且具有侵袭性的血液系统肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的10-15%。2022年，全球约有55.3万例NHL新诊断病例。至少有29种已知的PTCL亚型，具有显著的地区分布差异。与世界其他地区相比，PTCL在亚洲更为常见。PTCL的预后一般较差，AITL和PTCL-NOS的5年总生存率为32%，某些亚型为7%或更低。大多数PTCL患者在接受基于多药物化疗方案的初始治疗后经历了疾病进展，复发后的中位总生存期约为5.8个月。开发更有效的PTCL药物仍然是一种未满足的临床需求，特别是在复发或难治性的情况下。
关于EZH1和EZH2
EZH2及其高度相关的同源基因EZH1被认为是表观遗传沉默因子，它们作为多梳抑制性复合体2(PRC2)的核心成分，在细胞的生长和分化中起着关键作用。EZH1和EZH2在人类恶性肿瘤中起作用，这两个基因的变化与人类恶性肿瘤的转化有关。这两种分子的突变和过表达可导致血液系统恶性肿瘤，包括T细胞淋巴瘤，研究表明它们有助于肿瘤抑制基因的沉默并驱动致癌生长。
关于EZHARMIA
EZHARMIA（valemetostat tosilate，甲苯磺酸伐美妥司他）是全球首个获得批准用于该适应症的双重EZH1和EZH2抑制剂，EZH1/2是参与基因表达的酶。Valemetostat被认为通过抑制EZH1/2的甲基化活性来表现出肿瘤生长抑制作用，EZH1/2反过来又抑制组蛋白H327位赖氨酸残基的甲基化。然而，详细的作用机制尚未阐明。EZHARMIA仅在日本上市，在其他地区仍处于临床试验阶段。
参考资料：
https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202406/20240624_E2.pdf
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