胆囊癌（GBC）是胆道恶性肿瘤中最常见的类型，占所有胆道恶性肿瘤的80%-95%，在全球消化道肿瘤的发病率中位列第6。GBC的风险因素广泛，包括胆囊结石，特别是那些单独存在或症状明显且直径≥1cm的胆囊息肉、长期慢性胆囊炎、肥胖及糖尿病等。其中，胆结石与慢性炎症并存被认为是GBC最为常见的诱因。
由于GBC的迅猛增长、早期易于转移及强烈的侵袭性，初始阶段的症状和体征往往缺乏明显的特异性，且常易与胆囊结石和胆囊炎混淆，甚至许多人都认为“只要胆不痛就无大碍”的误解，导致超过半数的患者在发现时病情已进展至晚期，使GBC治疗变得异常困难，预后效果极差，患者5年存活率低于5%。因此，仅依赖症状的有无来评估胆囊的健康状况是不足够的。
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胆囊的神秘面纱你了解多少？
在解剖学与组织学层面，胆囊是一个类似于梨形的中空器官，位于肝脏右叶下方，分为底、体、颈和管四个部分。其中，约30%的胆囊与肝脏紧密连接，而剩余部分则被腹膜覆盖。胆囊管与肝总管在此区域交汇，进而形成胆总管，后者与胰管合并后最终开口于十二指肠的乳头部位。
胆囊在人体中的功能至关重要，负责储存、浓缩和释放胆汁，胆汁对脂肪的乳化及消化过程起着不可或缺的作用。从肿瘤学的角度来看，胆囊底部是肿瘤好发部位，颈部较少见。另外，GBC中约95%起源于上皮细胞，腺癌更是占据了其中的90%，成为最常见的组织学类型。
研究揭示：胆囊结石竟成胆囊癌“幕后推手”！
随着医疗领域对胆囊疾病研究的深入，多项研究证实：胆囊黏膜长期受到结石和炎症刺激，可从炎性增生逐步演变至不典型增生，并最终引发癌变。慢性炎症造成局部黏膜DNA受损，从而激活胆囊的修复机制，使黏膜细胞处于持续增生状态，这无疑加速了上皮细胞从化生到异型增生，再到癌变的转变过程。
慢性胆囊炎往往源于胆囊结石的长期存在或急性胆囊炎的反复发作。临床表现多样，可能无任何症状，也可能反复出现右上腹不适或疼痛，甚至急性发作。典型的腹部超声检查会显示胆囊壁增厚（壁厚≥3mm）、表面粗糙，若合并胆囊结石，则可见胆囊内强回声及后方声影。
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胆囊结石多数在体检中被发现，并以慢性胆囊炎的形式存在。其中，约70%的患者并无任何症状，但仍有30%的患者会出现症状，最常见的是右上腹不适或隐痛，常与油腻或高蛋白饮食相关。另外，还可能出现嗳气、腹胀等消化道症状。
当结石阻塞胆囊开口时，患者会出现典型的胆绞痛，表现为右上腹阵发性绞痛，并可放射至右肩背部。这也是许多胆结石患者紧急就医的原因。随着病情的进一步发展，胆囊黏膜受损可能引发肠道细菌的侵入，导致腹痛加剧，并伴有发热和白细胞升高，这就是急性胆囊炎的表现。值得注意的是，大多数GBC患者都有胆囊结石病史，因此早期症状与慢性胆囊炎相似，或出现急性发作。
此外，GBC恶性程度与症状严重程度并不成正比。有些患者在发现GBC时并无明显症状，但病情已经发展到了中晚期；而有些患者可能在早期就出现了明显的症状，但病情并未发展到晚期严重阶段。因此，也不能仅凭症状的严重程度来判断GBC的恶性程度。
胆囊结石切除术可以明显降低胆囊癌的发病率！
胆囊切除术作为治疗胆囊良性疾病的终极选择，其手术指征已扩大至无症状的胆囊结石患者。虽然这些患者并未表现出明显的临床症状，但研究表明：他们罹患GBC的风险远高于常人，特别是随着年龄增长，癌变的可能性逐渐增大。因此，为预防GBC发生，现行医疗指南建议，对具备GBC变风险的患者适时进行胆囊切除手术。
对于暂时不适宜手术的患者，定期且紧密的随访是必要的。一旦患者出现临床症状、相关并发症或癌变的高危因素，应立即进行胆囊切除手术。值得注意的是，有1-3%的胆结石患者在接受胆囊切除手术时已被发现处于GBC的早期阶段，这些患者若能及时手术，术后生活质量往往与常人无异。
然而，GBC早期诊断仍是一个难题。目前临床上发现的GBC患者大多数已处于中晚期，对于GBC的治疗面临着诸多挑战。尽管研究人员尝试通过靶向治疗、免疫治疗等多种方式进行治疗，但效果并不理想。然而，高通量测序技术的应用为个体特异性靶点的筛选提供了新的思路，为基因和分子靶向治疗提供了巨大的潜力。
无论是NCCN、ESMO还是CSCO指南，均倾向于使用NGS多基因检测而非单基因。组织样本不足时，建议ctDNA检测。NCCN胆道癌指南(2024)建议胆道癌患者检测至少9种分子标志物，如NTRK基因融合、MSI-H/dMMR等，优选NGS大panel（≥300基因），并建议DNA+RNA NGS方法。
此外，嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）疗法作为前沿的恶性肿瘤治疗方式，也在GBC治疗中展现出潜力。尽管目前尚未取得突破性进展，但其安全性和可行性已在初步研究中得到证实，值得进一步探索。
最后，综合治疗已成为GBC治疗的重要策略。通过联合分子靶向治疗、免疫治疗和化疗等多种治疗方式，旨在提高治疗效果并改善患者预后。尽管目前GBC的治疗效果尚未显著改善，但综合治疗和新兴治疗策略的探索无疑为患者带来了新的希望。
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综上所述，GBC作为一种高度恶性的消化系统肿瘤，对人们的健康造成了严重威胁。我们需要正确认识GBC的恶性程度和早期发现的重要性，对于存在危险因素的群体，建议定期检查，以期早发现早治疗。生活中应改善生活习惯，戒酒戒烟、忌高热量饮食以降低GBC发病率。同时增强影像学检查，提高分辨率，寻找GBC特有的血清标志物，尽最大可能提高GBC早期诊断率。治疗上积极采用多种治疗方式联合，以期提高患者生存质量、延长生存期、改善患者预后。
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参考文献：
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