帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种慢性、进行性神经退行性疾病，主要影响中老年人。其典型临床表现为震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳。随着病情的发展，患者的运动功能逐渐受限，生活质量严重下降。由于其发病机制复杂，帕金森病的治疗面临许多挑战。近年来，日本在帕金森病治疗领域不断取得进展，陆续推出了一些创新药物。本文将整理近年来在日本上市的治疗帕金森病的药物，重点介绍其机制、临床效果及应用。 图源：摄图网 (1) 目前左旋多巴治疗的主要问题 左旋多巴是目前最可靠的改善帕金森病运动症状的药物。然而，该药的血浆半衰期较短（约 90 分钟），这导致血药浓度波动，从而在疾病晚期出现“剂末效应”，即症状在服药间隔期内恶化。因此，人们正在探索通过不同给药方式或剂型延长左旋多巴的作用时间。 在 1990 年代，曾有人怀疑左旋多巴具有神经毒性，这一担忧导致其使用一度减少。但目前的研究已证明，在临床剂量下，左旋多巴不会造成神经毒性。随着新剂型和给药设备的进步，左旋多巴得以重新受到重视，例如以下几种重要的新型左旋多巴制剂。 (2) 左旋多巴/卡比多巴肠道凝胶（LCIG） 为了克服左旋多巴的短半衰期并改善患者在白天活动时的运动症状，研发出了左旋多巴/卡比多巴肠道凝胶（LCIG）。该药物通过胃造口术（PEG-J）将药物持续输注至空肠上部，从而保持稳定的血药浓度。LCIG 于 2016 年在日本获批。在一项针对东亚 PD 患者的研究中，每天“关期”（off-time）超过 3 小时的患者，在使用 LCIG 后 off-time 缩短了 4-5 小时，而无害性异动症的“开期”（on-time）延长了 5-6 小时。 (3) 左旋多巴缓释制剂 一种新型左旋多巴缓释胶囊（IPX066）通过特殊工艺将左旋多巴/卡比多巴制成不同溶解速度的颗粒，使药物在胃肠道中缓慢释放，从而比速释片维持更长时间的血药浓度。在 III 期临床试验中，IPX066 显著缩短了 off-time。该药已在欧美获批，但尚未在日本上市。 (4) 左旋多巴吸入剂 一种左旋多巴吸入剂（CVT-301）已在美国获批，但日本尚未上市。该药作为off-time 期间的应急用药，患者通过吸入的方式快速补充左旋多巴，使药物能迅速从肺部吸收。在 III 期临床研究中，吸入**84 mg（42 mg 左旋多巴）**的胶囊后，10 分钟后运动症状有所改善，30 分钟后改善显著。 (5) 其他在研左旋多巴制剂 目前正在开发的左旋多巴制剂包括： Accordion Pill®（手风琴片）：该胶囊采用可生物降解的聚合物薄膜作为载体，将左旋多巴/卡比多巴包裹在折叠多层薄膜内。胶囊在胃内溶解后，薄膜展开形成片状，可在胃内停留长达 12 小时，逐步释放药物，使血药浓度更稳定。最终，薄膜在肠道内完全降解。 左旋多巴皮下注射（ND0612）：一种持续皮下注射左旋多巴的药物，II 期研究表明该制剂可减少血浆浓度的波动。目前，两种制剂均处于 III 期临床试验阶段（截至 2021 年 7 月）。 (1) 新型 MAO-B 抑制剂 MAO-B 抑制剂可通过抑制大脑内多巴胺的代谢，延长多巴胺的作用时间，提高其浓度。在日本，司来吉兰（Selegiline）于 1998 年获批，至今已有超过 20 年的使用经验。随后，拉沙吉兰（Rasagiline）于 2018 年获批，沙芬酰胺（Safinamide）于 2019 年获批。 拉沙吉兰（Rasagiline） 早期 PD 患者单药使用 1 mg/天 可改善运动症状。 晚期 PD 患者在服用左旋多巴的基础上，联合 0.5 或 1 mg/天 拉沙吉兰，可显著缩短 off-time 并改善运动症状。 沙芬酰胺（Safinamide） 可延长 on-time，减少 off-time，尤其适用于伴随 wearing-off 现象但无严重异动症的 PD 患者。 可改善 on-time 期间的运动症状。 目前，日本已有三种 MAO-B 抑制剂（司来吉兰、拉沙吉兰、沙芬酰胺）可供选择，各自具有不同特点（详见表 1）。例如，沙芬酰胺具有非多巴胺能作用，包括钠离子通道抑制和谷氨酸释放抑制，因此可能具有抑制异动症的潜力。然而，对于 MAO-B 抑制剂的最佳应用方案，仍需积累更多临床数据以优化治疗策略。 扫码立即开启与日本专家对话窗口 海外专家第二诊疗意见定制个人治疗方案 可预约医院医生 ▼ 2) MAO-B抑制剂单药治疗新诊断PD 司来吉兰最初在20世纪60年代作为抗抑郁药开发，1970年代中期发现其可改善PD的运动症状。在日本，司来吉兰1998年获批用于联合左旋多巴治疗，并于2011年获批可单独使用。 MAO-B抑制剂2018年被日本PD治疗指南推荐为一线用药。早期使用可延缓左旋多巴的启动时间，并减少后期运动并发症。然而，其疗效因人而异，部分患者仍需后续联合左旋多巴或多巴胺受体激动剂。 此外，正在研发联合雷沙吉兰与普拉克索（pramipexole）的复方制剂，以优化PD早期治疗。 恩他卡朋（entacapone）：通过抑制外周左旋多巴代谢，促进其进入脑内。 奥卡朋（opicapone）：2020年获批，在PD患者中可显著缩短关期并延长on-time。由于其作用时间较长，每天仅需服用一次，相比之下，恩他卡朋需每次服用左旋多巴时同时服用。 自20世纪80年代至90年代，多种多巴胺受体激动剂陆续投入临床应用。这类药物因半衰期较长，且在早期治疗中运动并发症的发生率较低，因此被推荐用于早期治疗以及应对晚期PD的剂末现象。 1) 非麦角类多巴胺受体激动剂的发展 最早投入使用的是麦角类多巴胺受体激动剂，但后来发现其可能增加纤维化风险（如心脏瓣膜病变），因此临床应用逐渐减少。目前，非麦角类多巴胺受体激动剂已成为主流，包括： 普拉克索（pramipexole） 罗匹尼罗（ropinirole） 罗替高汀（rotigotine） 这些药物的受体亚型亲和力各不相同，因此在临床效果上可能有所差异。 2) 控释制剂与透皮贴剂 为了实现持续多巴胺刺激（CDS），已研发缓释制剂及透皮贴剂，包括： 普拉克索缓释片 罗匹尼罗缓释片 罗替高汀透皮贴剂（2013年在日本获批） 罗匹尼罗透皮贴剂（2019年在日本获批） 贴剂的优势在于每日一次给药，可维持稳定血药浓度，减少剂量波动。 3) 不同多巴胺受体激动剂的切换 与MAO-B抑制剂需要2周停药期不同，多巴胺受体激动剂可以直接转换。例如，最新研究表明罗匹尼罗透皮贴剂的安全性已得到验证。 4) 阿扑吗啡（apomorphine）的新进展 阿扑吗啡是一种短效多巴胺受体激动剂，可用于缓解急性off期症状。近年来，其给药方式取得了一定进展： 2020年，FDA批准了舌下膜剂型阿扑吗啡，便于使用。 西方国家已批准持续皮下注射阿扑吗啡，但在日本目前仅批准皮下注射用于off期急救。 此外，大多数已上市的多巴胺受体激动剂主要作用于D2受体，但作用于D1/D5受体的新型激动剂——tavapadon正在开发，并已进入III期临床研究（截至2021年7月）。 伊斯曲非林（istradefylline） 是首个获得全球批准的腺苷A2A受体抑制剂。其通过调节间接通路来改善PD患者的运动症状。 2013年，日本首次批准伊斯曲非林，用于治疗接受左旋多巴治疗的wearing-off现象。 2019年，美国FDA也批准了该药物，研究显示其可以缩短off期，改善运动能力。 金刚烷胺（amantadine） 最初于1970年代作为甲型流感的抗病毒药开发，后来发现其可通过抑制NMDA受体来改善PD患者的异动症。 2017年，美国FDA批准了金刚烷胺缓释胶囊（274 mg/天），其疗效在EASE LID研究中得到验证。 2021年，FDA进一步批准了其用于改善PD患者的off期(24)。 /总结/ 近年来，PD的药物治疗不断取得新进展，包括新型控释制剂、透皮贴剂、舌下膜剂、新靶点药物等，以优化治疗方案，减少副作用，并提高患者生活质量。然而，仍需进一步研究各类药物的最佳应用策略，以更精准地满足不同PD患者的需求。 参考资料： Intern Med. 2022 Feb 1;62(1):33–42. doi: 10.2169/internalmedicine.8940-21
