2023年宫颈癌免疫治疗研究最新进展

尽管宫颈癌的预防方面取得了显著进展，但仍然有75%的患者在初步治疗后的2年内会出现复发。研究显示，IB-IIA期宫颈癌的复发率为11%-22%，而IIB-IVA期的复发率为28%-64%。目前尚无针对复发性宫颈癌的标准治疗方案，因此这仍然是临床上的难题。急需开发针对这一患者群体的有效治疗策略，例如免疫疗法。

虽然预防性的HPV疫苗在宫颈癌预防中表现出显著的效果，但许多国家的HPV疫苗接种率相对较低，因此增加了女性感染HPV的风险。此外，对于已感染HPV的女性来说，预防性HPV疫苗的效果较差，这就是治疗性疫苗的发展原因。目前已经报道了多种治疗性疫苗，包括肽疫苗、蛋白疫苗、活载体疫苗和DNA疫苗等。

肽疫苗：肽疫苗是一种使用灭活的微生物作为载体，通过人工合成短肽，并将其连接到载体后添加适当的佐剂制成的疫苗。目前，第一阶段的临床试验已经证实，基于高危HPV16的致癌蛋白E6和E7序列合成的长肽疫苗具有安全性和高度的免疫原性。即使在晚期宫颈癌患者中，这种疫苗也能够诱导广泛的IFNg相关T细胞反应，从而产生抗肿瘤效果。

DNA疫苗：也被称为基因疫苗或多核苷酸疫苗，它是将编码肿瘤特异性抗原的基因与质粒进行重组，然后将重组质粒转染到宿主细胞中，使基因在宿主细胞内表达抗原，从而诱导机体产生适应性免疫反应。这种方法的特点在于它易于生产，并且能够稳定地表达抗原。

过继性T细胞疗法（adoptive T cell therapy，ACT）是指在离体扩增后将自体或异体肿瘤特异性T细胞重新注入患者体内，以杀伤肿瘤。与疫苗治疗相比，ACT在诱导肿瘤消退方面表现更为有效，表明其抑制免疫逃避机制的能力更强。在Sanja Stevanovi等人的临床研究中，通过输注肿瘤浸润性T细胞，成功地使9名复发性宫颈癌患者中的2名患者完全缓解，1名患者部分缓解。ACT是一种高度个性化的新型治疗方法，值得进一步深入的临床研究。

免疫检查点是免疫系统采用的遗传抑制途径，在肿瘤微环境中，T细胞攻击表达特异抗原的肿瘤细胞。激活的T细胞可以表达表面上的抑制性受体，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）。

CTLA-4抑制剂：伊匹单抗（ipilimumab）是一种单克隆抗体，通过阻碍CTLA-4与其配体的结合来增加T细胞的活化，从而发挥抗肿瘤作用。GOG9929是一项I期临床试验，研究伊匹单抗在淋巴结阳性宫颈癌患者放化疗后的治疗效果。该试验纳入了34例FIGO分期为IB2/IIA或IIB/IIIB期的宫颈癌患者，这些患者已完成了化疗，然后接受了4个周期的伊匹单抗治疗。结果显示，1年的无病生存率（DFS）为74％，其中16％的患者出现了3级不良反应。

PD-1抑制剂：派姆单抗（pembrolizumab）是一种抗PD1单克隆抗体。Ib KEYNOTE 028研究评估了派姆单抗在晚期宫颈癌患者中的安全性和有效性，共纳入了24例晚期宫颈癌患者，客观缓解率为12.5%，中位缓解持续时间为19.3周，6个月的PFS率为13.0%；6个月的OS为66.7%。CheckMate 358（NCT02488759）是一项研究纳姆单抗在多种肿瘤中抗肿瘤效果及安全性的临床试验，其中包括19例宫颈癌患者，结果显示ORR为26.3%，DCR为70.8%，PFS为5.5个月。

过去，关于晚期或复发性宫颈癌的免疫治疗主要是单一药物治疗。然而，现在免疫联合治疗已经成为研究的焦点，包括免疫治疗与放疗、化疗、抗血管生成治疗等的联合应用。研究显示，联合治疗在临床上产生了明显的改善。此外，有研究表明，局部放疗释放肿瘤相关抗原可能有助于增强输注T细胞疗法的疗效。

基因工程T细胞疗法是一种相对新兴的抗肿瘤策略，目前正在研究中用于治疗HPV相关的上皮癌，包括宫颈癌、口咽癌、外阴癌和阴道癌等。Christian S. Hinrichs等人进行了基因工程T细胞疗法治疗转移性HPV相关上皮癌的研究，结果显示明显的抗肿瘤效果。他们进行了I期临床试验，纳入了12名HPV-16阳性肿瘤患者（包括5位宫颈癌患者），这些患者接受了靶向HPV-16 E7工程改造的T细胞（E7 TCR-T细胞）治疗。结果显示，在治疗后，其中6名患者的肿瘤明显缩小，显示出明显的疗效。

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参考资料：

李英,程忠平.复发性宫颈癌免疫治疗的研究进展[J].中国妇产科临床杂志,2023,24(01):108-110.DOI:10.13390/j.issn.1672-1861.2023.01.041.