图源：摄图网 在当前HCC治疗领域，治疗手段的多样性为医生和患者提供了更多选择，包括手术治疗、放化疗、靶向治疗和免疫治疗等。然而，这些治疗手段在系统性治疗策略上仍显不足，尤其是对于晚期HCC患者而言。 手术治疗虽然被认为是早期HCC患者的首选方案，但多数患者在确诊时已经处于晚期，从而错过了手术治疗的最佳时机。全身放化疗虽然在某些情况下被采用，但其副作用较大，限制了其广泛应用，且在HCC治疗中的效果并不理想。免疫疗法作为新型的治疗手段，尽管为HCC患者带来了希望，但整体效果反应率较低，限制了其疗效的发挥。 随着医疗技术的不断进步，精准治疗时代的到来为HCC患者带来了更为先进和有效的治疗选择。特别值得一提的是，分子靶向药物在HCC治疗中展现出了显著优势。NCCN临床实践指南：HCC（2024）对于基因检测结果显示出RET、TMB-H、MSI-H/dMMR等相关生物标志物的HCC患者，已经有了明确的用药推荐。这一变化无疑为HCC患者提供了更为精准和个性化的治疗方案，有助于提升治疗效果，降低复发风险。 在HCC发病机制中，FGFR作为HCC的重要驱动基因，近年来一直备受关注。FGFR作为成纤维细胞生长因子受体家族的一员，展现出了高度的保守性和高表达特性。它属于跨膜酪氨酸激酶受体RTK的类别，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种类型。这些受体均具备胞外区、跨膜区及胞内酪氨酸激酶区三个核心构成部分，对于细胞增殖和细胞存活的调控具有举足轻重的地位。据相关数据显示：FGFR畸变现象在多种癌症中普遍存在，如肝癌、胆管癌、肺癌、胃癌和乳腺癌等，每年全球因此产生的癌症病例数量高达190万例。 尤其是在肝细胞胆汁酸代谢及损伤后的肝再生过程中，FGFR4与其配体FGF19之间的信号通路展现出了不可或缺的重要性。FGF19在HCC和其他肿瘤类型中常出现异常扩增或过表达的现象，特别是在约30%的HCC中发现了FGF19的过表达。全球范围有超过35万例的癌症患者出现了异常的FGF19-FGFR4通路改变，每年因此产生的新增病例数约为30万。在中国，这一数字约为15万。 为应对这一挑战，研究者们一直致力于开发能够选择性结合并抑制FGFR的泛FGFR抑制剂。这类药物能够通过阻断FGFR相关的信号通路，从而达到控制肿瘤细胞增殖和死亡的目的。 图源：摄图网 针对晚期HCC，一线免疫联合治疗方案被精心设计与实施，旨在通过联合应用免疫疗法与其他治疗手段，为患者提供更为全面和高效的治疗选择。 2023年HCC治疗领域迎来了新的突破点。依帕戈替尼作为一种极具选择性的小分子靶向药，其核心作用在于针对成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）进行高效抑制，主要针对治疗晚期HCC患者，特别是那些体内FGF19表达水平异常升高的患者（此类患者约占HCC患者的三成）。依帕戈替尼的作用机制在于它能够有效抑制FGFR4的自磷酸化过程，并阻断其信号传导通路，而起到抗肿瘤效果。 在2023年的欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，一项关于依帕戈替尼在晚期实体瘤患者中的安全性与耐受性的I期临床研究被公布。研究数据揭示了依帕戈替尼在已经接受治疗的FGF19过表达的HCC患者中，显示出了显著的初步治疗效果和安全性。 在实行BID（每日两次）给药策略的受试者群体中，观察到了极为显著的效果：客观缓解率（ORR）高达40.7%。这一卓越的成效不仅令人瞩目，更显著超越了之前在全球范围内进入临床试验的多个FGFR4抑制剂，展现了其独特的疗效和潜力。 在2024年4月，FGFR4的高选择性小分子抑制剂依帕戈替尼成功获得了美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格，用于治疗HCC。 为了深入挖掘依帕戈替尼在治疗领域的更大可能性，研究者们启动了一项针对FGF19表达过量的晚期HCC患者的临床试验。此次试验为II期，重点在于评估依帕戈替尼与阿替利珠单抗联合使用的治疗效果，以期进一步探明这种联合疗法的有效性和潜力。 2024年6月26日至29日，2024欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤年会（ESMO-GI）在德国慕尼黑召开，在本次大会上关于依帕戈替尼与阿替利珠单抗联合疗法治疗晚期HCC的新II期临床试验数据首次公开，其突破性成果引发了广泛关注。 此次研究中，特别聚焦于FGF19阳性的HCC患者，这些患者在使用220mg每日两次（BID）剂量的依帕戈替尼与阿替利珠单抗的联合治疗后，展现出了令人瞩目的抗肿瘤效果。临床数据显示，其客观缓解率（ORR）高达55.6%，这一结果无疑为HCC的治疗领域带来了新的希望。 值得一提的是，在这项研究中，对于那些之前已经接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者，依帕戈替尼与阿替利珠单抗的联合疗法同样展现出了显著的治疗效果，并且安全性良好。这一发现进一步验证了靶向FGF19-FGFR4这一新颖机制在HCC治疗中的潜力，为那些亟需差异化治疗手段的患者提供了新的选择。 而且，这一突破性的研究成果，不仅为HCC的治疗领域带来了新的进展，也为未来的肿瘤研究提供了新方向。相信在不久的将来，随着更多研究的深入，靶向FGF19-FGFR4等新颖机制将为肿瘤治疗带来更多的可能性。 在安全性评估上，依帕戈替尼展现出显著优势，其不良反应的特性与抗血管药物迥异，因此在临床实践中更便于管理和控制。具体来说，30名患者（83.3%）经历了与治疗相关不良事件（TRAEs），其中有≥2名患者报告的3级TRAEs涉及丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，但大多数这些不良事件都是短暂的，并且在剂量中断或支持治疗后得到了改善。在整个研究过程中，并未观察到4级或5级TRAEs的发生。 此外，4名患者（11.1%）报告了严重的TRAEs，这些包括ALT升高、AST升高、血胆红素升高以及便血。这些报告进一步强调了在治疗过程中需要对患者进行细致的监测和管理。 综上所述，依帕戈替尼作为单药治疗已经显示出一定的疗效，但从其临床应用中可以看出，它并不是唯一的应用场景。与阿替利珠单抗的联合使用，能够产生显著的协同效应，实现治疗效果的叠加和放大，真正实现了1+1大于2的治疗价值。 总之，依帕戈替尼作为创新型靶向药的研发成功，不仅为HCC患者带来了新的治疗选择，也为破解HCC治疗困境提供了新的思路，同时还能够更好地满足患者的治疗需求。随着这些创新型靶向药物的不断涌现和临床应用的推广，相信，未来能够为HCC癌患者带来更多的希望和生机。 可愈有道，一家专业从事健康管理与重疾管理服务机构，为患者在全球范围内寻求医疗解决方案，与美国、日本、英国、德国等医疗发达国家的知名医院合作。如有需要帮助可直接联系小愈400-678-6998。 参考文献： [1]Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040. [2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司. 原发性肝癌诊疗指南(2024版)[J].中国实用外科杂志,2024. [3]Interpretation of NCCN clinical practice guidelines for hepatocellular carcinoma, version 1.2024. [4]创新FGFR4抑制剂依帕戈替尼获美国FDA授予治疗肝细胞癌的孤儿药认定.Retrieved Apr 24 2024 [5]2024 ESMO-GI|依帕戈替尼与阿替利珠单抗联用治疗晚期肝细胞癌的临床二期试验数据 Retrieved June 28，2024
