EGFR突变是非小细胞肺癌中常见的驱动突变之一，随着随着精准治疗的不断发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）推动了晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌的治疗变革，显著延长了患者的生存期，EGFR阳性非小细胞肺癌患者有望实现“慢病化”。
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肺癌常见的EGFR突变
EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于酪氨酸激酶受体家族的成员之一。EGFR在细胞生长、分化、迁移和凋亡等生物学过程中起着关键作用，对于维持正常细胞功能至关重要。
在非小细胞肺癌中，EGFR突变是常见的驱动基因突变之一。其中，EGFR19号外显子缺失、21号外显子L858R突变以及EGFR20号外显子插入突变（EGFRex20ins）是常见的3种突变，目前已有不少药物获批。
EGFR靶向药物
EGFR19号外显子缺失、21号外显子L858R突变
目前，针对EGFR19号外显子缺失、21号外显子L858R突变的靶向药物已经从一代发展到二代、三代，显著延长了肺癌患者的生存期。
第一代EGFR-TKI是可逆的、非选择性的TKI,包括吉非替尼、厄洛替尼等。
第二代EGFR-TKI的作用特点为不可逆、非选择性ErbB受体家族阻断剂(泛-HER抑制剂),包括阿法替尼和达克替尼。
第三代EGFR-TKI包括奥希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障,更好地发挥颅内抗肿瘤疗。
其中，奥希替尼作为“抗癌神药”无论是单药治疗晚期肺癌、与放疗或化疗等手段联合治疗晚期肺癌，还是作为可手术肺癌患者的辅助治疗方案都获得了良好的效果。
2018年4月，FDA批准奥希替尼用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21 L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。美国肿瘤协会公布的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了奥希替尼一线治疗的试验数据显示，奥希替尼缓解率为77%，无进展生存期为19.3个月，其中55%的患者在18个月中没有进展。2022年一项真实世界的数据显示，奥希替尼在出现脑转移的非小细胞肺癌患者中效果更好，中位无进展生存期可达到22.1个月[2]。
2024 年 2 月 ，美国食品药品监督管理局批准奥希替尼（Tagrisso）联合铂类化疗用于治疗 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变（经 FDA 批准测试确认）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。研究结果显示，与全球一线标准治疗奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼+化疗的组合治疗方案可将疾病进展或死亡风险降低38%。盲法独立中央审评（BICR）的PFS结果显示，接受奥希替尼联合化疗的肺癌患者中位无进展生存期达到29.4个月，奥希替尼单药仅为19.9个月，生存期延长9.5个月[3,4]。
2024年6月，美国FDA接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Tagrisso（osimertinib，奥希替尼）的补充新药申请（sNDA）并授予优先审评资格，用以治疗接受放化疗（CRT）后无法切除的III期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。研究结果显示，同步放化疗联合Tagrisso治疗后，中位无进展生存期达到39.1个月（对照组仅为5.6个月），与对照组相比，Tagrisso可将疾病进展或死亡风险降低84%；Tagrisso组3年总生存率为84%，对照组仅为74%[5,6]。
2020年12月，美国FDA已批准奥希替尼作为一种辅助治疗,用于EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的NSCLC患者的肿瘤切除术后的治疗。目前，奥希替尼已获美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，用于ⅠB期-ⅢB期R0切除患者的辅助治疗。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据显示，奥希替尼显著改善肺癌患者的生存期，5年生存率达到88%，实现了“史无前例”（unprecedented）的生存结果[7]。
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EGFR20号外显子插入突变（EGFRex20ins）
目前，已有两款针对EGFR20号外显子插入突变（EGFRex20ins）的药物获批于临床，为肺癌患者带来更多治疗选择。
Rybrevant
Rybrevant（amivantamab）是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体。
21年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者[9]。
2024年3月，美国FDA完全批准双特异性抗体Rybrevant（amivantamab）联合化疗（卡铂和培美曲塞）用于一线治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为率先获批用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌一线治疗的疗法[8]。
目前，NCCN建议Rybrevant联合化疗作为EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者的一线疗法。
Exkivity
Exkivity(mobocertinib,莫博替尼)是率先获得批准治疗EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC的口服靶向疗法。
21年9月，美国食品和药物管理局（FDA）已批准创新药物Exkivity（mobocertinib，TAK-788），用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经FDA批准的检测方法证实为EGFR基因外显子20插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者[10]。
总而言之，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现为EGFR突变非小细胞肺癌患者带来了新的治疗方向，实现了肺癌患者的长期生存，甚至有望让肺癌变成慢性病。
但是，EGFR突变肺癌患者还面临着不同患者如何正确选择靶向治疗顺序、EGFR靶向治疗耐药后如何治疗等等问题，有待研究人员突破。
目前，对于EGFR靶向药物的选择以及靶向治疗药物耐药后的治疗手段，需要由权威的医生根据患者的病情和丰富的诊疗经验合理判断，给出个体化治疗方案。
可愈有道通过专业的医学服务团队和广泛的国际医疗资源，帮助患者在全球范围内寻找优质权威的抗癌治疗，真正实现健康的全球化管理，不仅可以让患者更安心地进行治疗，也能保证患者及时获得有效的治疗方案，实现更好的预后，提高生存率和生活质量。如需要了解更肺癌靶向治疗相关内容，或有意向咨询世界权威专家进行诊治，可通过热线400-678-6998直接联系小愈进行咨询。
参考文献：
XuS,FuZ.ThelandscapeofEGFRexon20insertionmutationsinChinesepatientswithnon-smallcelllungcancer[J].CancerResearch,2022,82(12_Supplement):5838.
Huang YH, Hsu KH, Tseng JS, Yang TY, Chen KC, Su KY, Yu SL, Chen JJW, Chang GC. The Difference in Clinical Outcomes Between Osimertinib and Afatinib for First-Line Treatment in Patients with Advanced and Recurrent EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in Taiwan. Target Oncol. 2022 May;17(3):295-306. doi: 10.1007/s11523-022-00878-x. Epub 2022 Apr 23. Erratum in: Target Oncol. 2023 Jan;18(1):179-180. PMID: 35460474; PMCID: PMC9633524.
[3]Tagrisso with the addition of chemotherapy approved in the US for patients with EGFR-mutated advanced lung cancer
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/tagrisso-with-the-addition-of-chemotherapy-approved-in-the-us-for-patients-with-egfr-mutated-advanced-lung-cancer.html
[4]Tagrisso plus chemotherapy extended median progression-free survival by nearly 9 months in EGFR-mutated advanced lung cancer in FLAURA2 Phase III trial
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/tagrisso-plus-chemotherapy-extended-median-progression-free-survival-by-nearly-9-months-in-egfr-mutated-advanced-lung-cancer-in-flaura2-phase-iii-trial.html
[5]Tagrisso granted Priority Review in the US for patients with unresectable, Stage III EGFR-mutated lung cancer
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/tagrisso-granted-priority-review-in-the-us-for-patients-with-unresectable-stage-iii-egfr-mutated-lung-cancer.html
[6]TAGRISSO® (osimertinib) reduced the risk of disease progression or death by 84% in patients with unresectable, Stage III EGFR-mutated lung cancer vs. placebo in LAURA Phase III trial | Business Wire
https://www.businesswire.com/news/home/20240602348345/en
[7]TAGRISSO® achieved unprecedented survival in early-stage EGFR-mutated lung cancer, with 88% of patients alive at five years in ADAURA Phase III trial | Business Wire
https://www.businesswire.com/news/home/20230604005028/en/TAGRISSO%C2%AE-achieved-unprecedented-survival-in-early-stage-EGFR-mutated-lung-cancer-with-88-of-patients-alive-at-five-years-in-ADAURA-Phase-III-trial
[8] RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) in Combination With Chemotherapy Is the First FDA Approved Therapy for First-line Treatment of Patients With Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations
https://www.prnewswire.com/news-releases/rybrevant-amivantamab-vmjw-in-combination-with-chemotherapy-is-the-first-fda-approved-therapy-for-first-line-treatment-of-patients-with-non-small-cell-lung-cancer-with-egfr-exon-20-insertion-mutations-302077581.html
[9] FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer
[10] Takeda’s EXKIVITY™ (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC
https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/
