结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居不下。对于结直肠癌，常见的治疗手段包括手术、放疗及化疗。近年来，随着靶向治疗的出现，靶向治疗的出现为晚期结直肠癌的治疗带来了新的选择，显著延长了患者的生存期。 那么，目前结直肠癌靶向治疗药物有哪些呢？ 图源：摄图网 抗EGFR药物 EGFR(表皮生长因子受体)是结直肠癌细胞表面的一种蛋白质，过度表达会导致肿瘤细胞增殖和转移。目前已经上市的抗EGFR药物包括西妥昔单抗、帕尼单抗等，这些药物可以抑制EGFR信号通路，从而减缓肿瘤生长和扩散。 美国食品与药品监督管理局（FDA）在2004年率先批准西妥昔单抗（Erbitux，cetuximab）治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者。2009年NCCN结直肠癌指南中建议RAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择Erbitux联合化疗[1]。 2006年，FDA批准帕尼单抗(Vectibix，panitumumab)单药治疗表达EGFR、既往含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗方案失败的转移性结直肠癌。之后，FDA扩大适应症，批准Vectibix用于表达野生型RAS的结直肠癌。PRIME 和 ASPECCT 试验结果均显示，采用Vectibix治疗，可显著改善晚期结直肠癌患者的生存期[2]。 抗VEGF药物 VEGF(血管内皮生长因子)是一种促进血管生成的蛋白质，也是结直肠癌细胞生长和转移的重要因素之一。目前已经上市的抗VEGF药物包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普等，这些药物可以抑制VEGF信号通路，从而减少肿瘤血管生成和营养供应。 2004年美国FDA批准贝伐珠单抗(Avastin，Bevacizumab) 与 FOLFOX4（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）联合使用转移性结肠癌或直肠癌的一线治疗[3]，成为率先获得 FDA 批准的抗血管生成抑制剂。 2015年，美国FDA批准雷莫芦单抗（Cyramza，Ramucizumab）与化疗药物 FOLFIRI（伊立替康、叶酸及 5- 氟尿嘧啶）合并用于先前贝伐单抗、奥沙利铂及一种氟嘧啶药物治疗或治疗后疾病进展的转移性结直肠癌 (mCRC)。RAISE研究显示，Cyramza显著改善结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期[4]。 2012年，美国FDA批准了血管生成抑制剂Ziv-aflibercept（阿柏西普）用于联合FOLFIRI（亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康）治疗转移性结直肠癌患者和应用含有奥沙利铂的化疗方案后肿瘤仍有进展或耐药的患者[5]。 图源：摄图网 抗HER2药物 HER2是指人类表皮生长因子受体2,也称为ERBB2。它是一种酪氨酸激酶受体，在正常细胞中参与调节细胞增殖、分化和凋亡等过程。部分结直肠癌会出现HER2过度表达的情况，这些患者的肿瘤通常生长较快，易于转移和复发，预后较差。目前，已上市的抗HER2药物包括Tukysa+Trastuzumab、Enhertu。这些药物可以抑制HER2受体的活性，从而阻止癌细胞的生长和扩散。 2023年1月，美国FDA加速批准HER2抑制剂Tukysa（tucatinib），与HER2单克隆抗体Trastuzumab联用，治疗接受化疗后疾病出现进展的RAS野生型、HER2阳性无法切除或转移性结直肠癌患者，这是FDA率先批准的针对HER2阳性结直肠癌的疗法[6]。 研究结果显示，双靶向疗法治疗结直肠癌患者的客观缓解率达到38%，35%的患者部分缓解，3.6%的患者完全缓解。 2024年4月，美国FDA加速批准抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者。Enhertu成为率先获批的不限癌种的HER2靶向ADC疗法[7]。 在HER2阳性的转移性结直肠癌患者中开展的数据显示，Enhertu治疗结直肠癌的客观缓解率为46.9%，中位缓解持续时间5.5个月。 抗KRAS药物 KRAS是一种人类肿瘤基因，编码的蛋白质是RAS蛋白家族的一员。RAS蛋白在细胞信号转导中起着重要的作用，参与调节细胞增殖、分化和凋亡等过程。然而，当KRAS基因发生突变时，会导致RAS蛋白持续激活，从而促进癌细胞的生长和扩散。约40%的结直肠癌患者肿瘤细胞中存在KRAS基因突变，且多数KRAS突变的患者无法因西妥昔单抗受益[8]。 目前，已经获批的抗KRAS药物为Krazati。 2024年6月，美国FDA加速批准KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）与西妥昔单抗（cetuximab）联合使用，治疗曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成年患者。Krazati成为率先获批于结直肠癌领域的KRAS靶向药物[9]。 研究结果显示，Krazati联合疗法治疗携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性结直肠癌患者的客观缓解率为34%，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为15.9个月，疾病控制率为85.1%，中位缓解持续时间为5.8个月。 EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab、靶向HER2的双特异性抗体Zanidatamab（泽尼达妥单抗）、靶向KRAS G12D的HRS-4642等都在临床试验中，有望在未来成为新一款结直肠癌治疗选择， 总而言之，靶向治疗的出现为结直肠癌患者带来了更多选择，也显著延长了结直肠癌患者的生存期。相信在未来，将会有越来越多的创新疗法出现在临床治疗中，让更多肠癌患者受益。
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