近年来，免疫细胞疗法在癌症治疗领域起到越来越重要的作用，其中CAR-T疗法已经成为了血液系统肿瘤治疗的重要手段，为无数患者带来了更好的预后。基于此，研究人员意识到，将其他的免疫细胞“武装起来”，同样可以作为抗击癌症的有力武器。


而自然杀伤细胞（NK Cells）作为免疫细胞家族的重要医院，很有可能成为癌症治疗的重要手段。






NK 细胞，

有望成为新一款 “肿瘤杀手”




NK细胞全名自然杀伤细胞（Natural Killer cell，NK），与T细胞等同为我们人体内的核心免疫细胞。


NK细胞存在于每个人的血液当中，是免疫系统中的“第一反应者”，它就像是一直在体内执勤的巡警，随着血液到处跑，在“巡逻”时，NK细胞不断接触其他细胞，一旦发现体内出现异常细胞，马上处理掉。它们在T细胞部署之前攻击并在靶细胞膜上释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，摧毁癌细胞。


但与T细胞不同，NK细胞不需要通过复杂的抗原呈递过程来识别肿瘤细胞，它们可以直接通过表面受体与肿瘤细胞相互作用。


也就是说，NK细胞就像是“万能钥匙”，不需要肿瘤特异性识别，就可以打开癌症治疗的大门。



NK细胞疗法的前沿进展




目前，旨在提高和恢复NK细胞抗肿瘤活性的策略与方法正在如火如荼地开展，目前，针对细胞因子疗法、过继性NK细胞疗法、基因工程化NK细胞疗法已有不少研究取得显著突破，NK细胞疗法有望成为癌症治疗的新选择。


可愈有道_NK细胞疗法蓬勃发展

图源：参考文献[1]


细胞因子疗法

据报道，IL-2可以直接刺激T细胞和NK细胞的增殖和激活。因此，IL-2经常被用于在体外激活NK细胞，然而它在体内的使用受到毒副作用和激活免疫抑制性调节性T细胞（Treg）的限制。IL-15是有望替代IL-2功能的细胞因子之一，它可以刺激NK和CD8+T细胞，但是不会激活Treg细胞。


2024年4月，美国FDA批准白细胞介素-15（IL-15）超级激动剂Anktiva与卡介苗（BCG）联合使用，用于治疗对卡介苗无应答且伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状肿瘤。


研究结果显示，采用Anktiva诱导治疗和卡介苗治疗后，患者的完全缓解率为62%；在完全缓解的患者中，58%的患者中位缓解持续时间（DOR）≥12个月，40%的患者中位缓解持续时间（DOR）≥24个月[6]。


过继性NK细胞治疗

大多数以NK为基础的过继转移治疗从各种来源获取NK细胞，通过各种方法增强其体外功能，然后将其注入癌症患者体内。自体和同种异体NK细胞都可以作为过继性NK细胞疗法的来源。


2020年发表的一项研究评估了NK细胞过继回输治疗肝脏恶性肿瘤的效果，研究结果显示，肝癌患者经治疗后3个月总体生存率为100%，有效缓解率为80%；6个月总生存率为90%，有效缓解率为80%；1年总体生存率为80%，有效缓解率为60%；3年总体生存率为50%，有效缓解率为30%[2]。


无独有偶，2024年中国人民解放军总医院第一医学中心的研究人员发布的一篇《NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展》的综述报告中也指出，晚期肝癌患者采用NK细胞疗法后，疾病控制率达到了80%[3]。


基因工程化NK细胞疗法（CAR-NK 细胞疗法）

通过嵌合抗原受体(CARs)对免疫细胞进行基因修饰，直接靶向肿瘤细胞是一种很有前途的癌症治疗方法。在NK细胞表面表达靶向肿瘤抗原的CAR可以赋予NK细胞靶向特定肿瘤的能力。


与CAR-T相比，CAR-NK治疗的优势很明显，包括识别肿瘤的可能性更高（包括细胞因子和凋亡），细胞因子释放风暴（cytokine releasing storm , CRS）的发生率更低。而且即使CAR-NK细胞失去了CAR，仍然可以通过内在表达的激活性受体识别和杀伤肿瘤细胞。


近年来，CAR-NK 细胞疗法在肿瘤控制方面也显示出巨大的潜力。


发表在2020年2月NEJM（New England Journal of Medicine）期刊上的一项I/IIa期临床试验指出，利用脐带血来源的靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤细胞（CAR-NK）进行治疗可导致大多数患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者出现临床反应，研究结果显示，73％在治疗后得到有效缓解，64%的患者得到完全缓解，且未观察到主要的毒副作用[4]。


2022年发表的一项研究指出，采用一种名为QUILT 88的新型联合免疫治疗方案（该方案涉及针对PD-L1的高亲和力NK细胞（PD-L1 t-haNK）疗法、低剂量放化疗和IL-15细胞因子超激动剂）可以提高胰腺癌患者的预后。结果显示，QUILT 88治疗接受过三线或以上治疗的胰腺癌患者三个月总生存率达到81.8%，疾病控制率为36.2%[5]。


NK细胞作为先天免疫中重要的效应细胞，具有强大的抗肿瘤功能，是癌症治疗中极有希望的“候选人”。近年来，过继性NK细胞疗法、基因工程化NK细胞疗法（CAR-NK 细胞疗法）等疗法正在蓬勃发展，有望成为新一款癌症治疗“武器”，让无数癌症患者受益。


可愈有道_NK细胞疗法蓬勃发展

图源：摄图网


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参考文献：

[1]Zhao X, Lin M, Huang X. Current status and future perspective of natural killer cell therapy for cancer. Med Rev (2021). 2023 Oct 24;3(4):305-320. doi: 10.1515/mr-2023-0031. PMID: 38235405; PMCID: PMC10790210.

[2]LI Li, ZHOU Feng, WANG Xiao-jin, XU Yi-bing, SHI Li-qin, LI Zhen-yu, ZHOU Heng, FU Qing-chun, CHEN Cheng-wei. A clinical study on the efficacy of natural killer cell therapy on patients with malignant liver tumors[J]. Chinese Hepatolgy, 2020, 25(10): 1055-1057.

[3]CAO Tengyu, SUN Liping, YU Yang. Current Trends in NK Cell Immunotherapy for Malignant Tumors[J]. JOURNAL OF CLINICAL TRANSFUSION AND LABORATORY MEDICINE, 2024, 26(2): 267-273.

[4]Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors

[5]Seery TE, Nangia CS, McKean HA, Sender LS, Bhar P, Reddy SK, et al. Promising survival and disease control in third-line or greater metastatic or locally advanced pancreatic cancer patients following chemo-radiation and novel combination of aldoxorubicin, N-803 IL-15 superagonist, and PDL1- NK cell therapy. J Clin Oncol. 2022;40:582. doi: 10.1200/jco.2022.40.4_suppl.582.

[6]FDA approves nogapendekin alfa inbakicept-pmln for BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer | FDA

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer