重大突破！新疗法克服肿瘤耐药性，晚期癌症有望彻底消失！

癌症，作为全球范围内导致死亡的主要原因之一，其治疗一直是医学研究的重点和难点。肿瘤细胞的耐药性是导致癌症治疗失败的主要因素之一。然而，随着医学研究的不断深入，一种新的疗法——靶向TME（TME）的免疫治疗，为克服肿瘤耐药性带来了新的希望，晚期癌症的彻底消失似乎不再遥不可及。

肿瘤耐药性是指肿瘤细胞在经过一段时间的治疗后，对原本有效的药物产生抵抗，导致治疗效果下降甚至失效的现象。这种耐药性可能源于肿瘤细胞的基因突变、药物代谢改变、TME的免疫抑制等多种机制。

肿瘤细胞在正常组织中的定植往往伴随着一系列复杂的相互作用，它们与周围的基质细胞、免疫细胞、细胞因子、血管内皮细胞以及细胞外基质等共同构建了TME。在肿瘤发展的初期阶段，这些由肿瘤细胞吸引和激活的免疫细胞以及相关的基质成分，形成一个抑制肿瘤生长的炎症微环境，从而在一定程度上抑制肿瘤的发展。

然而，随着肿瘤抗原的持续刺激和免疫系统的激活，微环境中的效应细胞可能会出现耗竭或重塑，导致它们无法正常执行功能，甚至可能促进肿瘤的恶性特征，形成一个有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境。值得注意的是，在肿瘤早期阶段有助于维持免疫抑制微环境的细胞成分，同样在早期具有抗肿瘤作用。

因此，通过实施针对TME的免疫治疗策略，能够激活或恢复免疫系统固有的抗肿瘤功能，重建一个有益的免疫微环境，从而达到全面的治疗效果。

免疫治疗在对抗肿瘤方面展现出独特优势，尤其是靶向TME的方法，与传统的肿瘤细胞累积产生的适应性突变和获得性耐药相比，具有更好的稳定性。TME的功能具有两面性，因此在干预时，需要精确调控其抑瘤或促瘤能力的平衡。

免疫检查点抑制剂是近年来癌症治疗领域的一大突破。这类药物通过阻断肿瘤细胞表面的特定蛋白，如PD-1、PD-L1和CTLA-4，从而解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

图源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32266087/

目前，研究者主要关注PD-1和其配体PD-L1的信号通路。在癌症中，PD-L1高表达与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞的激活并导致其功能衰竭，而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。因此，对于PD-L1呈阳性的肿瘤，使用PD-1或PD-L1的单克隆抗体阻断剂可以逆转TME对T细胞的免疫抑制作用，使T细胞恢复正常激活状态。研究还表明：即使PD-L1呈阴性的肿瘤，也能对PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法产生积极反应，这说明PD-L1在肿瘤免疫逃逸中扮演着关键角色。

CTLA-4是一种在调节性T细胞上表达的免疫检查点分子。通过使用抗CTLA-4单克隆抗体清除Treg细胞，可以解除对细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的抑制，激活T细胞的免疫反应，恢复免疫系统对肿瘤的抑制能力，这是一种有效的肿瘤治疗策略。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了针对转移性黑色素瘤的抗CTLA-4单克隆抗体药物Ipilimumab，以及抗PD-1单克隆抗体药物Nivolumab和Pembrolizumab。这些药物在治疗非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、头颈癌等多种恶性肿瘤方面也显示出改善生存的潜力。同时，联合阻断PD-1和CTLA-4的治疗策略也被认为是一种有效的协同治疗方法。

CAR-T和TCR-T细胞疗法涉及在实验室条件下对患者的T细胞进行改造，这些经过改造的T细胞被重新注入患者体内，以消灭肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法通过给T细胞添加能特异性结合肿瘤抗原的人造抗体片段，赋予T细胞识别并消灭携带特定肿瘤抗原细胞的能力。而TCR-T细胞疗法则通过使用由α和β链构成的复合体来识别细胞表面MHC分子展示的肽段，通过基因工程手段提升T细胞对肿瘤抗原的识别和攻击能力。

溶瘤病毒治疗利用能够特异性攻击和破坏肿瘤细胞的病毒。研究显示：溶瘤病毒疗法能够改变TME的免疫特性，将原本对免疫反应不敏感的“冷肿瘤”转变为对免疫反应敏感的“热肿瘤”。溶瘤病毒能够促进TME中的免疫成分与肿瘤细胞之间的相互作用，促进肿瘤细胞的死亡。与其他免疫治疗方法相比，溶瘤病毒对肿瘤组织的破坏能够迅速激活肿瘤抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），激活局部或全身的免疫反应，其效果接近于抗原激动性的肿瘤疫苗，使得溶瘤病毒成为免疫检查点阻断的理想联合治疗方案。

尽管免疫治疗在治疗某些晚期高级别肿瘤方面显示出积极效果和潜在治愈能力，但TME通常会通过代偿性反馈机制不断演变，从而抑制免疫治疗的效果，导致耐药性并可能加速肿瘤发展。鉴于肿瘤免疫微环境的复杂性，针对其分子或信号通路的免疫治疗策略仍有很大的提升空间。

目前，限制免疫治疗效果的主要因素包括宿主免疫系统对肿瘤抗原反应不足、实体瘤中免疫细胞浸润度低，以及免疫抑制性TME的形成。为了克服肿瘤免疫治疗的这些局限性，可以考虑筛选对不同免疫治疗敏感的生物标志物、制定多元化的联合靶向免疫治疗方案、开发新的综合免疫激活方法等策略。因此，研究TME在免疫治疗中的相互作用机制，并通过临床试验寻找安全有效的免疫激活治疗方案，对于开发针对TME的潜在靶点至关重要。

此外，随着基因编辑技术，如CRISPR/Cas9的发展，科学家们有望更精确地修改患者的基因，从而彻底根除肿瘤细胞的耐药性。与此同时，纳米技术的应用也为药物的精准递送提供了新的可能，有望进一步提高治疗效果并降低副作用。

图源：摄图网

总之，新疗法克服肿瘤耐药性的研究为晚期癌症的治疗带来了新的曙光。随着科学技术的不断进步和医学研究的深入，我们有理由相信，在不久的将来，晚期癌症有望彻底消失。

可愈有道拥有广泛的国际医疗资源，与日本美国等各大权威医院均有合作关系，可以帮助患者寻找优质权威的医院就诊。帮助患者实现快速、便捷就医，不仅可以让患者更安心地进行治疗，也能保证患者及时获得有效的治疗方案，实现更好的预后，提高生存率和生活质量。如需要了解更多相关内容，可通过热线400-678-6998直接联系小愈进行咨询。