如今，癌症已经成为了导致中国人口死亡率不断增加的首要因素之一。2024年，在《JAMA Network》杂志上发布了一项基于广泛人群队列研究的发现。该研究对中国1983年至2017年间32种癌症的发病率趋势及其演变进行了全面的分析，识别了主要的推动因素，并为癌症的未来预防和控制提供了重要的建议。


可愈有道-32种癌症的发病率趋势

图片来源于[1]


研究发现，中国的癌症发病率正呈现出与发达国家相似的增长模式，同时仍然带有发展中国家的某些特征。随着人口老龄化和某些癌症风险因素的上升，过去几十年中，中国多种癌症的发病率有了明显的增长。从1983年至2017年，中国癌症的年龄标准化发病率总体上呈现上升态势。男性的癌症粗发病率从每10万人中的236.24上升至了367.57，而女性的粗发病率，则从每10万人中的176.17上升至了314.39。这种持续上升的癌症发病率对中国在癌症预防和控制方面构成了严峻的挑战。


目前，晚期癌症的治疗仍是医学界面临的重大挑战之一。当传统治疗方法如手术、放疗和化疗无法取得预期效果时，患者和医生往往需要寻找新的治疗策略。破解晚期癌症治疗无效的困境，需要综合考虑多种因素，包括个体化治疗、新兴疗法的开发和应用、以及患者的整体护理。




一、个体化治疗


个体化治疗是根据患者病情的具体情况，而定制的治疗方案，包括基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学信息的分析。通过这些分析，医生可以识别出癌症的特定驱动基因和信号通路，从而选择最合适的靶向药物或免疫治疗方案。


1
基因检测指导的靶向治疗


随着遗传学/基因组学在化疗药物作用机制研究方面取得的重大进展，发现化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效果与特定基因的表达或多态性有显著关联。通过检测这些相关基因，可预测化疗药物的疗效，并为患者选择合适的药物进行个性化治疗。例如检测EML4-ALK融合基因对于非小细胞肺癌的治疗至关重要。对于携带EML4-ALK融合基因的患者，ALK抑制剂显示出显著的疗效。


预约日本专家/日本专家线上远程咨询

▼

可愈有道-雨薇


2
个体化的化疗方案


传统的化疗方法通常使用统一的药物和剂量，但患者对治疗的反应和副作用各不相同。个性化化疗是基于每个患者独特的情况来挑选适当的药物和剂量，旨在提升疗效并降低不良反应。例如相关研究基于体外肿瘤细胞培养和三磷酸腺苷生物荧光法（ATP-TCA），以及药物敏感性测试的个性化恶性肿瘤治疗方案，已经取得了显著的治疗成效。


可愈有道-质子治疗

图源：摄图网




二、新兴疗法的开发和应用


1
免疫治疗




>免疫检查点抑制剂（ICI），例如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂已经在某些类型的晚期癌症中显示出显著的疗效。通过激活患者的免疫系统来识别和攻击癌细胞，免疫治疗为晚期癌症患者提供了新的希望。




>




>目前，多个国家的药品监管机构已经批准了多种ICI用于治疗不同类型的癌症。尽管一些患者能够实现长期的持续反应，ICI单一疗法的总体缓解率相对较低，特别是在二线或更高级别的治疗中，响应率通常只有10%到20%。因此，如何最大化利用ICI这一新兴治疗方法，让更多患者受益，已成为肿瘤学界关注的焦点。




>




>临床研究结果表明：将不同作用机制的ICI联合使用可提升治疗效果。目前，美国食品药品监督管理局已经批准了PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合疗法用于治疗多种癌症，包括无法切除或转移性黑色素瘤、初治的中高危晚期肾细胞癌、经过治疗的dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌、索拉非尼治疗后的肝细胞癌以及初治的非小细胞肺癌。在胃癌等其他癌症类型中，联合疗法也显示出一定的疗效。



可愈有道-药品

图源：摄图网


2
靶向治疗




>针对癌细胞特定的基因突变或蛋白质表达，研发的靶向药物可更精准的抑制肿瘤生长。例如针对HER2阳性乳腺癌患者，使用曲妥珠单抗等靶向药物可显著提高治疗效果。




>




>但是，现有的靶向药物仍存在许多缺陷和限制，这也极大地促进了新靶向药物的研发和新技术的诞生。




>




>1）蛋白质靶向降解技术。人类基因组包含超过2万个基因，但目前市场上药物的作用靶点还不到1000个，这意味着大部分基因目前无法通过常规药物开发方法进行治疗。蛋白降解靶向嵌合技术的出现，使得原本难以药物干预的大多数蛋白质靶点变得可以治疗，为治疗肿瘤等顽固性疾病开辟了新的可能性。除了此技术，自2019年以来，还出现了其他几种新型蛋白降解技术，如利用溶酶体途径的溶酶体靶向嵌合体技术，以及基于细胞自噬途径的自噬靶向嵌合物和自噬小体绑定化合物技术。这些创新技术预计将在新药开发领域展现其独特的靶向治疗潜力。




>




>2）针对恶性肿瘤这种由多个因素引起的复杂疾病，单一靶点药物的策略往往效果有限。因为当药物干预或抑制了某个特定的靶点或通路时，生物体可能会激活其他相关的途径，从而导致药物效果不佳并迅速产生耐药性，最终导致治疗失败。因此，开发针对多个靶点的药物，特别是那些能够协同作用的双靶点或多靶点药物，将有助于提高治疗效果并减少耐药性问题。




>




>3）高选择性靶向药物。目前许多所谓的“致癌基因”并非仅在癌细胞中表达，它们在正常细胞中的存在意味着靶向药物不能专门针对癌细胞，这导致了现有靶向药物产生一定的毒性。高选择性靶向药物专门作用于癌细胞，能够显著减少副作用。




>




>4）人工智能和大数据技术的兴起。目前，众多化合物库的规模庞大，使用传统筛选和评估手段难以满足现代药物研发的需求。借助最新的人工智能和大数据，可有效促进靶向药物的筛选与发现，提升研发的成功率和药物的可开发性，降低药物成本。随着技术的不断进步，新型靶向药物及其相关技术将在创新药物领域开辟出自己的一片天地。





三、作为治疗恶性肿瘤的新策略，细胞治疗和基因治疗具有多种作用机制和活性成分


这些治疗手段在世界各地的临床试验中被深入进行研究，其中一些疗法已得到批准上市，但大多数还处于研究的初步阶段。因此，该领域既充满争议也蕴含着机遇和挑战。


1
过继细胞疗法（又称细胞治疗）


主要涉及使用免疫细胞来对抗肿瘤。细胞治疗产品可以根据其作用机制被分类为非基因改造和基因改造两大类或根据使用的细胞种类分为T细胞、NK细胞、树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞和间充质干细胞。目前，非基因改造和基因改造的细胞治疗都在进行大量的临床试验，其中一些已经获得了批准用于治疗特定疾病，包括经过基因编辑的T细胞（如CAR-T、TCR-T、gdT细胞）、TILs、DCs和巨噬细胞等。


2
基因治疗是通过改变或操控基因表达或调整活细胞的生物特性来实现治疗目的


根据治疗手段的不同，基因疗法可以分为体内疗法和体外疗法；根据基因传递方式的不同，又可以分为病毒载体疗法和非病毒载体疗法。细胞基因编辑治疗是一种体外基因疗法，包括从患者体内提取细胞，在体外将目标基因（DNA或RNA）导入这些细胞中，挑选出高表达目标基因的细胞进行扩增，然后将这些细胞重新移植到患者体内以治疗癌症。而体内基因治疗则是通过载体将目标基因直接送入患者的细胞内，例如溶瘤病毒因其出色的肿瘤溶解能力、肿瘤特异性以及较高的免疫原性，被认为是具有潜力的体内基因治疗手段。


可愈有道-放射治疗

图源：摄图网




四、患者整体护理


1
姑息治疗


对晚期癌症患者，姑息治疗可有效缓解症状，提高生活质量。通过疼痛管理、营养支持和心理辅导等措施，帮助患者更好地应对疾病带来的挑战。


2
临床试验


参与临床试验是晚期癌症患者获得新治疗方法的一个重要途径。通过参与试验，患者可以接触到最新的药物和治疗策略，同时为医学研究做出贡献。




>综上所述，破解晚期癌症治疗无效的困境需要多学科的合作，包括基础研究、临床应用和患者护理的综合考虑。随着医学技术的不断进步，未来将会有更多有效的治疗手段出现，为晚期癌症患者带来希望。



参考文献：

[1]Trends in Cancer Incidence and Potential Associated Factors in China. JAMA Netw Open.2024.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2825140?resultClick=1

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/yqCK8kXzcA0B3dOE5BVXHA

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/SPVaOptFAB9N8227A-qXAw

[4]免疫检查点抑制剂联合治疗：从机制到临床［J].中国癌症杂志,2020.

[5]The Landscape of Cell and Gene Therapies for Solid Tumors.

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.005