2023年胆管癌（CCA）免疫治疗前沿进展

免疫治疗在胆管癌（CCA）治疗中的作用近年来发生了巨大的变化，具体来说，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法已经取得显著进展。区分免疫治疗在不同情况下对CCA的效果至关重要。对于微卫星高度不稳定（MSI-H）和/或错配修复缺陷（dMMR）CCA患者，ICI帕博利珠单抗已经显示出显著的疗效。研究结果表明，帕博利珠单抗治疗dMMR晚期实体瘤患者的客观缓解率（ORR）达到53%（完全缓解率21%），其中4例CCA患者中1例实现完全缓解（CR），3例实现疾病稳定（SD）。

此外，对于肿瘤突变负荷高（TMB-H）的肿瘤，ICI单药治疗也表现出显著的活性。帕博利珠单抗已经获得FDA批准，用于TMB-H（≥10mut/Mb）实体瘤患者，根据批准依据，帕博利珠单抗治疗102例经治晚期实体瘤患者的ORR达到29%（完全缓解率4%），缓解持久，57%的患者缓解时间达到或超过12个月，50%的患者缓解时间达到或超过24个月。

然而，值得注意的是，ICI单药治疗仅对少数CCA患者有效，因为dMMR/MSI-H或TMB-H患者的比例不到5%。因此，开发更多的免疫疗法以使更多的CCA患者受益显得尤为重要。

在TOPAZ-1研究中，685名未接受治疗的晚期CCA或胆囊癌患者随机分为两组，一组接受吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗，另一组接受安慰剂治疗。该研究的主要终点是OS。研究结果表明，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组的OS显著改善（中位生存期分别为12.8个月和11.5个月；24个月OS率分别为24.9%和10.4%）。度伐利尤单抗组的PFS（中位无进展生存期分别为7.2个月和5.7个月）和ORR（分别为26.7%和18.7%）也有所提高。基于这些结果，FDA在2022年批准了吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗这一联合治疗方案，用于不可切除的局部晚期或转移性BTC患者。NCCN肝胆癌指南（2022 v1）还将该方案推荐为晚期CCA患者的一线治疗首选。

KEYNOTE-966是迄今为止在CCA患者中开展的最大规模III期研究，旨在评估一线治疗不可切除的局部晚期或转移性CCA或胆囊癌患者的化疗联合ICI的疗效和安全性。在这项随机、双盲研究中，共有533名和536名患者分别接受帕博利珠单抗或安慰剂+吉西他滨+顺铂治疗，主要终点是OS。研究结果显示，帕博利珠单抗组的中位生存期为12.7个月，而安慰剂组为10.9个月。

基于以上两项研究，ICI在晚期CCA一线治疗中的作用和地位已牢固确立。

CAR-T细胞疗法被用于针对胆道恶性肿瘤（BTC）细胞表面的多种受体进行靶向治疗。以I期试验为例，它评估了EGFR特异性CAR-T细胞疗法在19名化疗难治性不可切除或转移性BTC患者中的疗效。在这项试验中，经过nab-紫杉醇和环磷酰胺的调节性治疗后，10名患者的病情保持稳定，1名患者实现完全缓解，无进展生存期达到4个月。主要的副作用包括发热、淋巴细胞减少和血小板减少，这些副作用与调节性治疗有关。

另外，Feng等人进行的I期研究探索了CAR-T细胞疗法在11名HER2表达的BTC患者中的效果，结果令人振奋，中位无进展生存期为4.8个月。此外，CAR-T细胞疗法还被用于研究其他靶点，如间皮素、CD133、Claudin 18.2和MUC-1，取得了在BTC和其他实体瘤患者中的有希望的成果。

总体而言，CCA的免疫治疗前景非常广阔，但要充分利用ICI和其他免疫疗法的潜力，必须明确定义预测性生物标志物，以便筛选受益患者并深入了解耐药机制，这将成为未来研究的关键方向。

参考资料：

1.Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413. doi: 10.1126/science.aan6733. 

2.Epub 2017 Jun 8. Oh, D.Y, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tractcancer. NEJM Evid. 

3.Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Epub 2023 Apr 16.

4.Protein Cell. 2018 Oct;9(10):838-847. doi: 10.1007/s13238-017-0440-4.

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