胃癌作为全球范围内最为常见的恶性肿瘤，其发病率与病死率分别位列全球所有恶性肿瘤的第五和第四位。据国家癌症中心统计数据表明：中国每年新增的胃癌患者病例占据了全球总数的50%。但值得注意的是，与中国邻近的日本、韩国等国家相比，中国的情况尤为严峻，高达70.8%的胃癌患者在被确诊时，病情已发展至晚期阶段，这无疑给中国胃癌患者的预后带来了极大的挑战。 晚期胃癌预后较差，患者5年生存率偏低，尤其是Ⅳ期患者的5年生存率往往低于10%。尽管传统化疗仍然是晚期胃癌治疗的核心方法，但其疗效往往有限。 图源：摄图网 依据NCCN恶性肿瘤临床实践指南：胃癌（2023）的建议，一线治疗主要基于氟嘧啶（氟尿嘧啶+卡培他滨）联合奥沙利帕或顺铂的治疗方案；根据HER2过表达的状态可选择联用曲妥珠单抗、帕博利珠单抗或纳武利尤单抗；若患者罹患MSI-H/dMMR肿瘤，推荐单独使用免疫疗法或与氟嘧啶、奥沙利帕联用。 而进入二线及后续的治疗阶段后，通常选择雷莫西尤单抗、紫杉醇、多西他赛、伊立替康配合氟尿嘧啶或曲氟尿苷与替吡嘧啶等药物治疗。 然而，随着近年来个体化精准治疗的崛起，靶向治疗已成为治疗领域的热点。尽管当前在临床上可选择的靶向治疗药物尚有限，主要涵盖了针对HER2的特异性药物（如曲妥珠单抗）以及针对VEGF的抑制剂（如阿帕替尼）。 表皮生长因子受体（HER2）是胃癌治疗中的一个重要靶点，特别是在HER2过表达的胃癌患者之中。曲妥珠单抗作为经典的抗HER2靶向药，在HER2阳性胃癌患者中表现出了显著生存获益。近年来，新型抗HER2药物如S-8201（T-DXd）也展现出良好的抗肿瘤活性，尽管其可能伴随一定的不良反应。 血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号通路在胃癌治疗中的作用通过阻断VEGFR信号通路，可以抑制肿瘤组织中血管的增殖，进而抑制肿瘤生长。雷莫芦单抗作为一种VEGFR-2单克隆抗体，在晚期胃癌治疗中显示出延长生存期和提高客观缓解率的效果。 Claudin18.2（CLDN18.2）在胃癌治疗领域中被确立为一个新兴的治疗靶点。佐妥昔单抗（Zolbetuximab）这款专门为CLDN18.2打造的嵌合型IgG1单克隆抗体，在针对CLDN18.2阳性胃癌患者的临床试验中，表现出了卓越的疗效和安全性。目前Zolbetuximab已经在日本获得批准并上市，这标志着它为CLDN18.2阳性的胃癌患者带来了全新的治疗希望。 综上所述，胃癌治疗中针对HER2、VEGFR和CLDN18.2等分子靶点的药物及其疗效，展示了胃癌治疗领域的最新进展和药物研发的方向。 在2023年7月，国际著名的医学期刊《自然医学》上刊登了一项名为“Zolbetuximab联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界腺癌的随机、三期GLOW试验”的研究。该研究的核心目标是深入探究Zolbetuximab与CAPOX联合疗法在作为一线治疗方案时，针对CLDN18.2呈阳性且HER2呈阴性的局部晚期不可手术切除或已发生转移的胃/胃食管交界腺癌患者的治疗效果。 图源：参考文献[6] 在GLOW临床研究试验中，共纳入了507名患者被随机分配至两个不同的治疗组：Zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组。 结果显示：接受Zolbetuximab+CAPOX治疗的患者PFS和OS均取得了显著的优势。具体来说，Zolbetuximab+CAPOX组的PFS中位数为8.21个月，而安慰剂+CAPOX组的PFS中位数仅为6.80个月。而在OS方面，Zolbetuximab+CAPOX组的中位数为14.39个月，而对照组为12.16个月，同样表现出统计学上的显著差异。 此外，两组在治疗过程中出现的≥3级不良事件发生率相近，分别为72.8%和69.9%，这表明Zolbetuximab+CAPOX方案在安全性方面同样具有优势。 这项研究的显著发现为那些患有HER2阴性、局部晚期且不可切除，或是mG/GEJ腺癌的患者，带来了一种全新的治疗可能性，为他们带来了希望。值得注意的是，当患者肿瘤中表达CLDN18.2时，接受Zolbetuximab治疗能够获得更显著的生存益处。 近日，又一款革命性的抗CLDN18.2抗体偶联药物（ADC）崭露头角，其针对晚期胃癌的控制率高达惊人的93.3%，展现出了显著的治疗效果！ 在2024年6月26日至29日在德国慕尼黑召开的欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO-GI）上又有一款针对晚期胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ AC）的创新型抗CLDN18.2抗体偶联药物（ADC）——IBI343问世。在大会上公布了其最新的I期研究数据，这款靶向药是特别针对CLDN18.2高表达的晚期G/GEJ AC患者，展现出了显著的疗效和安全性。 CLDN18.2是CLDNs家族的一员，在多种原发性恶性肿瘤中异常高表达，尤其是在消化系统恶性肿瘤，例如胃癌、胰腺癌等中更为常见。因此，针对CLDN18.2的ADC药物如IBI343，在恶性肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。 IBI343作为一款先进的ADC药物，专注于重组人源技术，旨在靶向CLDN18.2。这款药物能够精确地与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合，引发细胞内的DNA损伤，进而促使肿瘤细胞凋亡。同时，其游离的毒素药物还能杀死邻近的肿瘤细胞，展现出“旁观者效应”。 经过对患者中位7.2个月的随访，6mg/kg剂量组患者的中位无进展生存期达到了6.8个月。在疗效评估方面，6mg/kg剂量组患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），都分别达到了36.7%和93.3%；而在8mg/kg剂量组的患者，ORR更是高达47.1%，DCR达到了88.2%。 在安全性方面，在治疗相关的不良反应事件（TEAE）大多数都属于1-2级，且严重不良反应（3级及以上TRAE）在6mg/kg剂量组的患者中仅占31.6%。特别值得一提的是，3级以上的消化道反应发生率极低（＜5%），且未出现间质性肺病（ILD）的病例。 目前，IBI343已于2024年5月，经中国国家药品评审中心的严格评估，荣获了突破性治疗药物（BTD）的殊荣。其独特的治疗焦点锁定在了那些已接受过至少两种系统性治疗，且CLDN18.2表达呈阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌患者身上；同年6月，这款药物再次迎来了里程碑式的进展，获美国食品药物监督管理局（FDA）的快速通道资格（FTD）批准，这一资格将助力其加速治疗那些至少已经历过一次系统性治疗、CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌患者。 目前，IBI343在治疗晚期胰腺导管腺癌或胆道癌（BTC）患者中进行了评估。在已披露的数据中，IBI343展现出了良好的疗效和可控的安全性，为这类患者提供了新的治疗选择。 综上所述，随着医疗技术的进步，针对特定分子靶点的药物，例如抗HER2、抗VEGFR和抗CLDN18.2的分子靶向药物已成为胃癌治疗的新方向。特别是针对CLDN18.2的靶向药物，如Zolbetuximab和IBI343在临床试验中展现出显著疗效，更是为晚期胃癌患者提供了新的治疗希望。可愈有道，专注于为患者寻求全球最新的治疗方法，如有需要帮助，可直接联系小愈400-678-6998。 参考资料： [1]Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021. [2]Cancer incidence and mortality in China, 2021[J]. J Natl Cancer Cent, 2022. [3]美国国立综合癌症网络临床实践指南:胃癌(2023.V2)更新解读 [4]免疫治疗在胃癌的围手术期及转化治疗中的应用和挑战[J]. 中国癌症杂志, 2024. [5]晚期胃癌治疗现状及进展. 肿瘤防治研究, 2022. [6]Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial https://www.nature.com/articles/s41591-023-02465-7 [7]2024 ESMO GI|CLDN18.2 ADC(IBI343)在晚期胃或胃食管交界处腺癌最新研究数据.Retrieved July 2，2024, From https://mp.weixin.qq.com/s/yzRGN-s8YpbLwOSwUPYinw
