随着医学科技的飞速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗手段日益丰富，为患者带来了更多的生存希望。在众多治疗方法中，药物治疗凭借其独特的优势，成为NSCLC治疗领域的重要一环。本文将详细解析2024年最新的NSCLC治疗药物，带领读者一同探索这些药物的适应症、作用靶点及其为NSCLC患者带来的新希望。 2024年最新的NCCN指南推荐NSCLC患者应该检测的十大靶点，分别为：EGFR、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK1/2/3、MET 14Skipping、RET、HER2、PD-L1。下文将按照靶点的类型进行药物的整理。 图源：参考文献[2] 作用靶点：EGFR(L858R，Ex19del) 适应症：主要用于治疗EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。这些敏感突变主要包括外显子19缺失（Exon 19 Del）和外显子21 L858R点突变。这些突变导致EGFR酪氨酸激酶持续激活，从而促进了肿瘤细胞的增殖。吉非替尼通过特异性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可以有效控制这类肺癌的生长。 需要注意的是，吉非替尼的治疗效果与患者的EGFR突变状态密切相关。因此，在使用吉非替尼治疗前，应通过基因检测确认患者是否存在EGFR敏感突变。此外，吉非替尼也可能出现耐药情况，特别是在长期治疗后，部分患者可能出现获得性耐药突变，如T790M突变，这时可能需要考虑更换其他治疗策略。 作用靶点：EGFR(L858R，Ex19del) 适应症：主要用于治疗局部晚期或转移性NSCLC，特别是那些存在EGFR基因敏感突变的患者。这些突变通常包括外显子19缺失和外显子21（L858R）点突变。厄洛替尼作为一线、二线或三线治疗，可以显著延长EGFR突变阳性患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。 与吉非替尼一样，厄洛替尼的疗效也与患者的EGFR突变状态紧密相关。因此，在开始治疗前应通过基因检测确认EGFR突变状态。同时，厄洛替尼治疗过程中也可能出现耐药情况，需要定期监测并根据患者的临床反应调整治疗方案。
作用靶点：EGFR(L858R，Ex19del)
适应症：主要用于治疗存在EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这些敏感突变通常包括外显子19缺失和外显子21（L858R）替代突变。作为一线治疗药物，埃克替尼在临床试验中显示出对EGFR突变阳性患者的显著疗效，能够有效延长患者的无进展生存期和总体生存期，是中国自主研发的一种有效治疗EGFR突变阳性NSCLC的药物。
作用靶点：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）
适应症：主要用于治疗存在EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC。特别地，对于某些罕见的EGFR突变（如G719X、L861Q和S768I等），阿法替尼也显示出较好的疗效。此外，由于阿法替尼还能抑制HER2，因此在一些HER2阳性的乳腺癌患者中也展现出潜在的治疗效果。
作用靶点：EGFR(L858R，Ex19del)，HER2，HER4
适应症：主要用于一线治疗存在EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。在临床试验中，达克替尼与第一代EGFR抑制剂相比，显示出更长的无进展生存期和更高的客观缓解率。特别是对于EGFR突变阳性的患者，达克替尼能够显著延长其疾病控制时间。
作用靶点：EGFR(L858R，Ex19del，T790M)
适应症：主要用于治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者通常存在EGFR T790M突变，并且对第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生了耐药。此外，奥希替尼也被批准作为一线治疗药物，是一种高效的第三代EGFR抑制剂，用于存在EGFR敏感突变（如外显子19缺失或外显子21 L858R突变）的NSCLC患者。
作用靶点：EGFR(ex20ins)，MET
适应症：主要是治疗局部晚期或转移性NSCLC的成人患者，特别是那些携带有EGFR第20外显子插入突变的患者。这些患者的疾病在含铂化疗期间或之后出现恶化，且这种突变已经通过FDA批准的测试检测确认。此外，由于Rybrevant还能抑制MET受体，因此对于那些存在MET异常的患者，这款药物也显示出潜在的治疗效果。然而，目前其主要的适应症还是集中在EGFR第20外显子插入突变的NSCLC患者上。
作用靶点：EGFR(ex20ins)
适应症：主要是治疗那些已接受过含铂化疗并且疾病进展的、携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者。简单来说，它适用于那些对传统治疗产生耐药性或效果不佳，且肿瘤已经扩散或进入晚期的患者。
作用靶点：EGFR
适应症：与吉西他滨和顺铂联合，用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。这一适应症是基于多项临床研究的结果，包括SQUIRE试验，该试验纳入了1093例晚期鳞状NSCLC患者，证实了耐昔妥珠单抗联合化疗在这部分患者中的疗效和安全性。
作用靶点：EGFR
适应症：适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
图源：摄图网
作用靶点：ALK，HGFR(c-Met)，ROS1(c-cos)，RON
适应症：主要用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。这些患者通常已经接受过其他治疗方式，如化疗，但病情仍然出现进展。克唑替尼为这部分患者提供了新的治疗机会，此外，也适用于ROS1阳性的NSCLC患者。ROS1基因重排是NSCLC中的另一种驱动基因突变，克唑替尼同样可以针对这一靶点发挥治疗作用。
作用靶点：ALK
适应症：主要用于治疗ALK阳性的转移性NSCLC患者。根据FDA的批准，色瑞替尼还可以作为ALK阳性的转移性NSCLC患者的一线治疗，特别是对于那些疾病合并脑转移的患者。
作用靶点：ALK
适应症：对于ALK阳性转移性NSCLC的患者，艾乐替尼可以显著延长无进展生存期（PFS）。
作用靶点：ALK，EGFR
适应症：用于治疗ALK阳性的转移性NSCLC。特别是对于接受克唑替尼治疗后病情出现进展的患者，布加替尼显示出了显著的治疗效果。
作用靶点：ALK，ROS1
适应症：主要用于治疗第一、二代靶向药（如克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼等）治疗后出现进展的ALK阳性和（或）ROS1阳性晚期NSCLC。同时，具有高效透过血脑屏障的能力，因此特别适用于治疗伴有脑转移的NSCLC患者。
图源：摄图网
作用靶点：ALK，HGFR(c-Met)，ROS1(c-cos)，RON适应症：主要用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。这些患者通常已经接受过其他治疗方式，如化疗，但病情仍然出现进展。克唑替尼为这部分患者提供了新的治疗机会，此外，也适用于ROS1阳性的NSCLC患者。ROS1基因重排是NSCLC中的另一种驱动基因突变，克唑替尼同样可以针对这一靶点发挥治疗作用。
作用靶点：NTRK、ROS1、ALK
适应症：适用于治疗携带NTRK融合基因的局部晚期或转移性实体瘤的成人和12岁及以上儿童患者，以及ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者。
图源：摄图网
作用靶点：BRAF V600E
适应症：一线治疗无法手术切除或已经转移的NSCLC患者。
图源：摄图网
作用靶点：NTRK1/2/3
适应症：针对NTRK融合阳性的肿瘤，特别是NSCLC。
作用靶点：NTRK、ROS1
适应症：适用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤患者。这些患者需通过充分的基因检测方法确认存在NTRK融合，并且不含有已知的获得性耐药突变。
图源：摄图网
作用靶点：MET exon14
适应症：用于治疗具有MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者。这一突变在NSCLC中虽然不常见，但它是导致肿瘤生长和扩散的关键因素。特泊替尼通过抑制这种突变，可以显著减缓肿瘤的生长速度。
作用靶点：MET exon14
适应症：用于治疗转移性NSCLC的成年患者，特别是那些具有MET基因14号外显子跳跃突变（METex14）的患者。
图源：摄图网
作用靶点：KRAS G12C
适应症：主要用于二线治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的成年患者。
作用靶点：KRAS G12C
适应症：主要用于二线治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的成年患者。
图源：摄图网
8.RET突变
塞尔帕替尼（Selpercatinib，代号：LOXO-292）
作用靶点：RET
适应症：特别适用于RET融合阳性的NSCLC患者。FDA已经批准Selpercatinib用于治疗局部晚期或转移性RET融合阳性的NSCLC成年患者。
普雷西替尼（Pralsetinib，代号：BLU-667)
作用靶点：RET
适应症：主要治疗RET融合阳性的转移性NSCLC的成人患者。
卡博替尼（Cabozantinib）
作用靶点：RET、MET
适应症：最初并非专为NSCLC设计，但临床研究表明，该药物在NSCLC中具有抗肿瘤活性，特别是对于某些具有特定靶点突变或扩增的患者可能更有效。
图源：摄图网
9、HER2突变
ENHERTU®（Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，代号：DS8201）
作用靶点：HER2
适应症：用于二线治疗HER2突变的转移性NSCLC患者。
Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）
作用靶点：HER2
适应症：用于二线治疗HER2突变的转移性NSCLC患者。
图源：摄图网
10、免疫PD-L1/L1治疗药物
（全球一共12种，FDA批准7种）
派姆单抗(Pembrolizumab，keytruda)
作用靶点：PD-1
适应症：作为一线治疗药物，用于PD-L1表达阳性（TPS≥1%）且无EGFR或ALK基因突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此外，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）且肿瘤无EGFR或ALK基因突变的患者，Keytruda联合化疗药物（如培美曲塞和铂类）也被批准为一线治疗方案。
纳武利尤单抗(Nivolumab，Opdivo)
作用靶点：PD-1
适应症：既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC的二线治疗。
德瓦鲁单抗（Durvalumab，Imfinzi)
作用靶点：PD-1
适应症：适用于未出现疾病进展的III期NSCLC患者，这些患者在接受铂类药物为基础的化疗和同步放疗后，可使用德瓦鲁单抗进行维持治疗。
阿特珠单抗(Atezolizumab，Tecentriq)
作用靶点：PD-1
适应症：一线治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状和鳞状NSCLC患者；用于肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC成人患者，作为手术和铂类化疗后的辅助治疗。
西米普利单抗（Cemiplimab，Libtayo）
作用靶点：PD-1
适应症：一线治疗晚期NSCLC，适用于肿瘤具有高PD-L1表达（TPS≥50%），且无EGFR、ALK或ROS1突变的晚期NSCLC患者。
Imjudo(Tremelimumab)
作用靶点：PD-1
适应症：Imjudo联合Imfinzi和铂类化疗药物，被FDA批准用于治疗无致敏性表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤酶基因组肿瘤异常的成人转移性NSCLC(IV期)。
伊匹单抗(ipilimumab，Yervoy)
作用靶点：PD-1
适应症：联合纳武利尤单抗（nivolumab）以及两个周期的铂双药化疗，可用于EGFR或ALK突变阴性的成人转移性或复发性NSCLC患者的一线治疗。
图源：摄图网
非小细胞肺癌治疗药物多样，涵盖多个靶点，为患者带来新希望。随着医学研究的不断深入，相信未来会有更多更有效的治疗方案出现。
参考文献：
[1]U.S. Food and Drug Administration (fda.gov)
https://www.fda.gov/drugs
[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer Version 6.2024 — June 14, 2024 NCCN.org
[3]国家药品监督管理局数据查询 (nmpa.gov.cn)
https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html#category=yp
