首款Claudin18.2靶向疗法强势来袭！显著延长胃癌生存期

2024年3月26日，日本厚生劳动省（MHLW）批准靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（Zolbetuximab）上市，用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。Vyloy成为全球率先获得批准，也是仅有的CLDN18.2靶向疗法。

图源：参考文献[2]

2024年7月26日，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）推荐在欧盟批准Vyloy（Zolbetuximab）与含氟尿嘧啶或含铂的化疗联合使用，一线治疗CLDN18.2阳性、局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌成人患者。Vyloy有望成为欧盟率先获批的CLDN18.2靶向疗法。

图源：参考文献[3]

2024年5月，相关人员向美国食品药品监督管理局（FDA）重新递交Vyloy（Zolbetuximab）的生物制品上市许可申请（BLA），Vyloy有望在2024年11月9日前获批上市，成为FDA率先批准的CLDN18.2靶向疗法。

Vyloy（Zolbetuximab）是一种潜在“first-in-class”IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，通过引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）导致癌细胞死亡。

Vyloy（Zolbetuximab）的获批主要是基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果。

3期SPOTLIGHT试验评估了Vyloy（Zolbetuximab）联合mFOLFOX6（一种联合治疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的治疗效果。2023年1月公布的研究结果显示，接受Vyloy（Zolbetuximab）与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者中位无进展生存期为10.61个月（对照组为8.67个月），总生存期为18.23个月（对照组为15.54个月），与对照组相比，疾病进展与死亡风险显著降低24.9%。

GLOW试验评估了Vyloy（Zolbetuximab）联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合CAPOX相比的治疗效果。2023年3月的研究结果显示，接受Vyloy（Zolbetuximab）与CAPOX组合疗法患者无进展生存期为8.21个月（对照组为6.8个月），降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%；中位总生存期为14.39个月（对照组为12.16个月），降低患者的死亡风险达22.9%。

Claudin18.2作为热门分子靶点，已经成为消化道肿瘤治疗领域的“一匹黑马”，近年来，已有多项针对Claudin18.2靶点的临床试验正在进行中，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体疗法、CAR-T疗法等等。

抗体偶联药物（ADC）：目前，包括SYSA1801（EO3021）、CMG901（AZD0901）等靶向claudin 18.2的抗体偶联药物正在临床试验中。以CMG901为例，2022年4月CMG901获得FDA孤儿药资格。2023年公布的研究结果显示，CMG901在CLDN18.2阳性胃癌及胃食管连接部癌中表现优越，客观缓解率为75%，疾病控制率达到100%[4]。

双特异性抗体：Gresonitamab、ASP2138、AZD5863和QLS31905都是用于结合claudin 18.2和CD3的双特异性抗体。以QLS31905为例，2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学年会上，北京大学肿瘤医院的研究人员公布了QLS31905治疗晚期实体瘤患者的效果，客观缓解率为11.1%，疾病控制率为63.0%[5]。

CAR-T疗法：claudin 18.2靶向CART细胞疗法成为研究的新方向。一项北京大学附属肿瘤医院主持的Ⅰ期临床试验（NCT03874897）中期结果表示，在使用靶向CLDN18.2的CAR-T治疗的CLDN18.2阳性消化系统癌症患者中，总有效率为 48.6%，疾病控制率为 73.0%，6 个月有效率为44.8%。胃癌患者的总有效率和疾病控制率分别达57.1%和 75.0%，6 个月总生存率为 81.2%，同时安全性可接受[6]。