NGS时代下的卵巢癌精准治疗，基因检测的重要意义

卵巢癌的病因至今仍不十分明确，对于这种癌症的一级预防一直是一项具有挑战性的任务，尤其是对于常见且预后较差的高级别浆液亚型。

1、遗传因素在卵巢癌的发生中扮演着重要角色。研究发现，大约有10-15%的卵巢癌患者携带有家族遗传的高危因素，主要表现为胚系BRCA1/2基因的突变。这些基因的突变可导致细胞失控增殖，增加患者罹患卵巢癌的风险。

2、除遗传因素外，一些其他因素也与卵巢癌的发病有关。例如，月经初潮早、绝经年龄晚、零生育或少生育、接受激素替代治疗、长期吸烟、肥胖等因素都被认为是导致卵巢癌的高危因素。因此，注意避免这些不良生活方式和环境因素对于降低患病风险至关重要。

流行病学统计结果表明，普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为约1%左右。然而，卵巢癌具有一定的遗传性和家族聚集特征，目前已知与卵巢癌相关的遗传易感基因约有20个，其中乳腺癌易感基因BRCA的影响最为显著。

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BRCA1/2基因检测

BRCA1/2基因是乳腺癌易感基因家族的重要成员。当BRCA基因发生突变时，会影响基因组的稳定性，从而引发癌症的发生。BRCA基因检测在卵巢癌的预防和治疗方面发挥着关键作用。从卵巢癌预防的角度来看，超过80%的遗传性卵巢癌与BRCA1/2基因的胚系突变有关。携带BRCA1和BRCA2突变的女性在一生中患卵巢癌的风险显著增加。了解BRCA1/2基因的突变状态有助于进行相关的遗传风险管理，包括采取预防性手术和制定筛查方案等。

在治疗方面，BRCA1/2基因的突变与含铂化疗及PARP抑制剂治疗效果相关，携带这些突变的患者从治疗中获益更多。然而，没有BRCA基因突变的患者不适合接受PARP抑制剂治疗，这一治疗策略对于携带BRCA基因突变的患者效果更为显著。

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HRD是什么/ HRD基因检测

DNA同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是处理DNA双链损伤的重要修复机制。在这复杂的信号通路中，BRCA1和BRCA2是关键蛋白。然而，当BRCA基因发生突变并导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能时，同源重组修复缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）就会发生。

HRD是指在同源重组修复通路中核心基因BRCA1/2或其他HRR基因发生突变、启动子区域发生甲基化，甚至是一些未明机制导致患者无法通过准确的同源重组通路修复DNA双链断裂的状态。这种情况表现为基因组的不稳定性。

在正常情况下，HRR通过复杂的步骤修复DNA损伤，确保细胞的遗传信息得以完整传递。然而，当发生BRCA基因的突变时，特别是BRCA1和BRCA2蛋白失去功能时，细胞就无法有效地执行同源重组修复，导致HRD的状态。

对于癌症患者而言，HRD可能会导致DNA的不适当修复，加剧基因组的不稳定，从而增加癌细胞的突变和演变的风险。了解HRD的状态对于制定靶向治疗策略、评估患者预后以及预测治疗反应具有重要意义。此外，与BRCA基因突变相关的HRD状态也成为一些新型抗癌药物治疗的选择标志，例如PARP抑制剂，因为这些药物对HRD状态的癌细胞有更显著的抑制作用。

BRCA1/2基因突变是导致HRD的最常见原因之一，然而，仅有大约20%的卵巢癌患者携带这些突变。相比之下，HRD的检测能够覆盖50%甚至更高比例的卵巢癌患者。因此，从BRCA基因到HRD的检测，可以将使用PARP抑制剂的患者获益率从20%提升至50%。

最近的前瞻性临床试验证实，基于HRD的检测有助于指导卵巢癌患者的治疗决策，包括一线维持治疗、铂敏感复发维持治疗以及铂耐药后的后线治疗。这意味着通过HRD检测，可以更全面、个体化地制定治疗方案，提高治疗效果并改善患者的预后。这对于临床实践和卵巢癌患者的个体化治疗具有重要的指导意义。

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其他基因检测

除了BRCA1/2与HRD基因检测外，还有其他一些基因检测可以用于筛查潜在的家族遗传性患者，帮助预防癌症的发生。例如，与林奇综合征相关的基因也与卵巢癌的发病风险增加相关，而STK11基因的胚系突变可能与卵巢环小管性索瘤的发病有关。对于家族史较为明显但无法明确属于哪种遗传性综合征的情况，可以考虑进行遗传相关的多基因检测。

此外，一些基因检测还可以指导药物治疗的选择。例如，肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和错配修复缺陷（MMR）等指标与免疫检查点抑制剂的疗效存在相关性。高TMB水平的患者使用免疫检查点抑制剂可能会取得更好的疗效。

在获得基因检测结果后，应当咨询相关医生，以获取在发病风险评估、筛查方法、诊断和治疗方面的适当指导。这样的个体化信息有助于制定更精准的治疗方案，提高治疗效果，并为患者和家族提供更全面的健康管理建议。基因检测结果的解读需要专业医生的帮助，以确保患者能够充分理解并正确应对相关信息。

最后建议大家根据主治医师的指导尽量选择大型的、有医疗资质的检测机构或医疗机构进行肿瘤基因检测。

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参考资料：

《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》