NGS时代下的胆管癌精准治疗，基因检测的重要意义

近年来，随着分子检测技术的发展，如分子分型和新型药物治疗策略的涌现，为肝内胆管癌患者带来了新的希望。在药物治疗方面，基因检测引导的靶向药物和免疫联合靶向治疗策略取得了显著的疗效，为患者提供了更多选择。

胆管癌（CCA）是来源于胆管细胞的一组不同癌症的统称。根据解剖学定位，胆管癌可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，肝外胆管癌还可分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。

在以往的研究中，已经观察到胆管癌的突变谱随肿瘤的位置而变化。异柠檬酸脱氢酶1或2（IDH1/2）、BAP1突变和FGFR2融合在肝内胆管癌中更常见，而在肝外胆管癌中KRAS、p53和SMAD4突变更常见。在胆囊癌中可见激活ERBB2 和ERBB3突变以及PTEN和TSCI 突变失活。

研究表明，约有45%的晚期胆管癌患者携带可靶向的基因变异，这为精准的靶向治疗提供了指导。根据2022年CSCO（中国抗癌协会）关于胆道恶性肿瘤的指南，分子检测应包括对FGFR2融合以及MSI/MMR、BRAF、IDH1等多个分子指标的检测。FGFR2的融合变异在胆管癌中最为常见，约占总体患者的10-20%。针对FGFR2和IDH1靶点，已经出现了成熟的治疗策略。

在治疗方面，2020年4月，佩米替尼成为首个获得FDA批准用于治疗FGFR2融合的晚期、转移性胆管癌成人患者的药物，标志着胆管癌靶向治疗进入新时代。目前，中国食品药品管理局（NMPA）批准了三种靶向药物用于晚期或转移性胆管癌患者，包括针对FGFR2融合的佩米替尼和infigratinib，以及针对IDH1突变的艾伏尼布。此外，其他一些靶向分子异常，如HER2扩增、BRAF-V600E突变、BRCA等基因变异在胆管癌中的发生率相对较低，但仍然是潜在的治疗靶点。这一系列进展为晚期胆管癌患者提供了更多治疗选择，有望改善其预后和生活质量。

当前，在实体肿瘤的免疫治疗中，疗效预测较为成熟的分子标志物包括PD-L1、TMB、MSI、MMR等。关于胆管癌的研究，II期KEYNOTE-158临床研究显示，帕博利珠单抗在晚期胆管癌患者中的客观缓解率达到40.9%，中位生存期为24.3个月。在TMB-H的患者中，帕博利珠单抗的ORR为29%，而在TMB-L的患者中仅为6%。因此，最新版NCCN指南建议在胆管癌患者中检测MSI/MMR和TMB指标，以指导免疫检查点抑制剂的治疗。

另有研究表明，超过70%的胆管癌患者表达高水平的PD-L1，而高PD-L1表达的患者群体具有更高的客观缓解率，这提示肿瘤细胞中PD-L1表达水平越高，免疫治疗获益的可能性越大。值得强调的是，任何单一分子标志物检测可能不足以全面评估免疫治疗的效果，多个分子标志物的检测才能为临床提供更全面的免疫治疗指导。这一综合分子标志物检测的方法有望更准确地预测胆管癌患者对免疫治疗的响应。

基因检测的应用使得晚期胆管癌患者的治疗更加有针对性，实现了个体化治疗管理的目标。随着越来越多的靶向基因变异在胆管癌中被检测出来，基于下一代测序（NGS）平台的多基因检测在指导靶向治疗中的地位日益凸显，逐渐成为国内外胆管癌治疗指南的常规推荐。这同时也突显了精准医学在晚期胆管癌中取得的令人鼓舞的研究成果。

最后建议大家根据主治医师的指导尽量选择大型的、有医疗资质的检测机构或医疗机构进行肿瘤基因检测。

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参考资料：

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2.Bekaii-Saab TS, Bridgewater J, Normanno N.Practical considerations in screening for genetic alterations incholangiocarcinoma. Ann Oncol. 2021 Sep;32(9):1111-1126.